[发明专利]包含耐胃液的活性物质基质的药丸

说明书

背景技术

WO01/68058描述了配制为耐胃液的药物剂型。该药物剂型基本 上由以下构成：含有药物活性物质的核；共聚物或共聚物混合物内包 衣，所述共聚物由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙 烯酸的C1-至C4-烷基酯和15至2重量％的在烷基上带有季铵基团的 (甲基)丙烯酸酯单体组成；和共聚物外包衣，所述共聚物由75至95 重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和5 至25重量％的在烷基上带有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。

US2005/0191352描述了通过熔融挤出制备含有药物活性物质的 挤出物，其受控地释放活性物质。除了活性物质外，待挤出的混合物 还可以含有聚合物，例如RS、NE或这些聚合 物的混合物。挤出优选在双螺杆挤出机中进行。排出的挤出物可以在 热状态下通过转刀而粉碎并成型为圆柱状或者球状、椭球状或透镜状 颗粒。由此获得的含有活性物质的颗粒可以例如通过填充至胶囊中而 进一步加工成多颗粒药物剂型。

EP1 563 897 A1描述了一种用于生产圆形化丸粒的设备(制丸 机)。该设备包括用于尤其从挤出机进料可成型物料的上游进料装置， 和带有用于将该物料切割成物料段的旋转切割单元的壳体，以及用于 在壳体中产生气流的部件，通过其作用，物料段碰撞壳体壁，从而使 其圆形化。优选壳体壁被冷却，从而减少物料损耗。该设备特别适合 于生产医药领域的药丸，方式为通过将药物助剂，例如聚合物，在挤 出机中与至少一种药物活性物质混合，切割壳体中的挤出物通过喷嘴 排出，并通过在气体冷却下热模面切割(Heiβabschlag)而粉碎并整 圆成丸粒。

WO96/14058描述了熔融挤出的口服阿片类制剂。提出例如活性 物质氧可酮HCl、RS、L和硬脂酸的混合物。 根据实施例13，四种物质相应的量比可以为25.0/48.75/3.75和22.5 ％。首先混合这些物质，随后在挤出机中在约83℃下挤出，进料至制 丸机，粉碎成约1.5mm的丸粒，然后填充至胶囊。根据实施例13的 配制剂在人造胃液中2小时后就释放了20％所包含的活性物质，因此 不耐胃液。在人造肠液中，活性物质连续延迟地释放，以致于在pH 7.5 下8小时后释放约44％的活性物质。

目的和方案

本发明从具有耐胃液包衣的药物剂型如已知于WO 01/68058的药 物剂型出发。WO 01/68058中描述的药物剂型由于其层结构的原因而 生产复杂。旨在提供耐胃液的药物剂型或其前体，提供可更容易且成 本更有利地制备的工业选择。

该目的尤其通过平均粒径为300至1100μm、含有包埋于一种或 多种水不溶性聚合物的聚合物基质中的药物活性物质的药丸而实现， 其特征在于，所述聚合物基质另外包含10至90重量％的阴离子型聚 合物，条件是，所述药丸在根据USP的释放试验中，在人造胃液中， 在pH 1.2下，120分钟后释放不超过10％所包含的活性物质，并且在 pH 6.8下和/或在pH 7.5下，又经总共300分钟(总共420分钟)之后， 释放至少50％所包含的活性物质。

发明内容

药丸

本发明尤其涉及平均粒径为300至1100μm，优选400至1000μm， 特别优选500至900μm、含有包埋于一种或多种水不溶性聚合物的聚 合物基质中的药物活性物质的药丸，其特征在于，所述聚合物基质另 外包含10至90，优选20至90，尤其是50至90重量％的阴离子型聚 合物。

基于药丸重量，活性物质的比例可以为0.1至70，优选1至60， 尤其是5至50重量％。

基于药丸重量，聚合物基质的比例可以为20至99.9，优选30至 90，尤其是40至80重量％。

所述药丸可以还包含药物常规助剂。

水不溶性聚合物

水不溶性聚合物是指在整个pH范围1至14内均为水不溶性或仅 在水中溶涨的那些聚合物。通常，药物组合物中仅包含一种水不溶性 聚合物。然而，任选地，两种或更多种水不溶性聚合物也可并存或以 混合物存在。