[发明专利]制备苯并咪唑衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备式1化合物的方法

该化合物为在合成药物活性物质达比加群酯(dabigatran etcxilate)中有价 值的中间产物。

现有技术

达比加群酯在现有技术中为已知的，且其最初公开于国际专利申请WO 98/37075中。制备达比加群酯的方法也已知于WO 2006/000353或Hauel等 人(J.Med.Chem，2002，45，1757ff)中。

从WO 2006/000353可知，式1化合物在合成达比加群酯中作为中间产 物非常重要。

本发明的目标在于提供适于式1化合物的改良的大规模工业合成的方 法。

发明详述

本发明涉及一种大规模工业制备下式化合物的方法：

该化合物任选呈其酸加成盐形式，优选呈其对甲苯磺酸盐的形式，

其特征在于在第一步骤中式2的二胺与羧酸3在合适偶联试剂的存在下 反应，

形成式4化合物

在不经分离的情况下将其转化为式4-Br氢溴酸盐

最终将其转化为式1的脒。

为了使式2化合物反应以形成式4化合物，根据本发明优选采用以下步 骤。

首先将式2化合物溶解于适宜的溶剂中。本发明的适宜的溶剂优选为选 自下列的溶剂：二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、二 噁烷及其混合物，其中优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。根据本发明，在作为 溶剂这一点上，四氢呋喃尤其重要。

每使用1mol的式2化合物，优选使用0.5-1升，尤其优选0.65-0.85升， 更优选0.7-0.8升的上述溶剂。

除上述溶液外，也制备含有式3羧酸以及上述偶联试剂的另一溶液。为 此，根据本发明，优选首先将偶联试剂全部溶解于溶剂中，该溶剂优选选自 上面提及的溶剂。优选地，使用与溶解式2化合物所用的相同的溶剂。偶联 试剂优选选自N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑和羰基-二-(1，2，4- 三唑)，而根据本发明，优选N，N′-羰基二咪唑和羰基-二-(1，2，4-三唑)，羰基- 二-(1，2，4-三唑)尤其重要。

每使用1mol的式2化合物，优选使用1-2mol，尤其优选1-1.5mol， 更优选1.05-1.25mol的上述偶联试剂。优选地，每放入1mol的式2化合物， 优选使用1-3升，尤其优选1.5-2.5升，更优选1.8-2.2升的上述溶剂以将偶 联试剂溶解于上述的溶剂中。

将由此制得的偶联试剂溶液在环境温度下搅拌或在搅拌下加热至约 25-50℃，优选30-40℃，尤其优选32-38℃，且随后与式3的化合物混合。 式3化合物优选以0.25至4小时，优选以0.5至3小时，尤其优选以1至2 小时的时间分批添加。化合物3的添加优选以现有溶液在恒温下进行。

每放入1mol的式2化合物，优选使用1-2mol，尤其优选1-1.5mol， 更优选1.05-1.15mol的上述式3化合物。