[发明专利]阿托伐他汀锶盐以及包含该物质的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有更高溶解度的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，以及包含该物质的药物组合物。

背景技术

阿托伐他汀，即、具有式(II)结构的[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，已知是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其有效降低血液中的胆固醇(参见第5,273,995号美国专利)。

游离酸形式的阿托伐他汀具有低的溶解度，而且趋于转化为式(III)的阿托伐他汀内酯。因此，在制备阿托伐他汀的药物组合物时，已使用阿托伐他汀的各种盐来替代其游离酸形式。第5,273,995号美国专利披露了各种阿托伐他汀盐，例如金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铝和铁(亚铁或铁)盐，以及有机盐，如1-脱氧-2-(甲基氨基)-D-山梨糖醇、N-甲基葡糖胺、胆碱和精氨酸盐，其中式(IV)的阿托伐他汀钙盐是最优选的。

也有人建议其它的阿托伐他汀盐：叔丁基胺和二环己基胺盐(PCT国际公布WO 2000/017150)；铵盐(WO 2001/036384)；赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸盐(WO 2003/082816)；以及铋盐(WO 2005/014541)。然而，这些盐在包括吸湿性和稳定性的各种药物学特性方面不及阿托伐他汀的钙盐。

式(IV)的阿托伐他汀钙盐，包括其水合物或溶剂化物，可以各种晶体形式存在，包括I、II和IV型(美国专利5,969,156)，III型(美国专利6,121,461)，以及V和XIX型(美国专利6,605,729)。PCT国际公布WO 2003/070702、WO2004/043918和WO 2006/048894披露了阿托伐他汀钙盐的其他晶体形式。PCT国际公布WO 1997/003960、WO 2000/071116、WO 2001/028999、WO2001/042209、WO 2003/068739、WO 2005/073187和WO 2006/021969还披露了各种无定形形式的阿托伐他汀钙盐。然而，无定形形式的阿托伐他汀难于大规模地制造，而且它们在诸如吸湿性、稳定性、体内吸收率和生物利用度等生化性质方面不及晶体形式(参见Oishi和Yakuri，Chiryo，1998，26(8)，1241-1252)。

在已知的阿托伐他汀钙盐中，无论是晶体形式或者是无定形形式的，在美国专利5,969,156中公开的晶型I的阿托伐他汀钙盐已被认为对于商业应用而言是最优选的，其已以商品名(Pfizer)作为高血脂症的治疗剂进行销售。

在配制成药物组合物时，固体形式的活性成分的生化性质会影响固体研磨时的流动性、制片时的压缩性、或者在含水介质中的释放率。具体而言，对于用于口服给药的药物组合物，活性成分在胃肠流体中的释放率是决定治疗效果的重要因素之一。因此，药物组合物中固体形式的活性成分需要具有能够改善其溶解度、生物利用度、压缩性和稳定性的生化性质，但是已知的阿托伐他汀钙盐的这些生化性质不能完全令人满意。

因此，仍需要研制具有更好的生化性质的新的阿托伐他汀盐，而且本发明的发明人发现阿托伐他汀锶盐或其水合物具有更强的生化性质，尤其是水溶解度。

发明内容

本发明的主要目的是提供阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物。

根据本发明的一个方面，其提供式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物：

根据本发明的另一个方面，其提供包含式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物作为活性成分以及药物学可接受的载体的药物组合物，其可用于预防或治疗高脂血症以及高胆固醇血症。

附图说明

本发明的上述以及其它目的通过以下结合附图的发明描述将更加明显，这些附图分别表示：

图1：根据本发明得到的晶型I的阿托伐他汀锶盐的X射线粉末衍射(XRPD)光谱；

图2：根据本发明得到的晶型II的阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱；

图3：根据本发明得到的晶型III的阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱；

图4：根据本发明得到的晶型IV的阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱；及

图5：根据本发明得到的无定形阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱。

具体实施方式

本发明之式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物是纯且热稳定的，而且在含水介质中比任何已知的阿托伐他汀盐都更容易溶解。