[发明专利]包含酸不稳定药物的双单元片剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种包含酸不稳定药物，特别是质子泵抑制剂 的固体药物制剂，及该制剂的制备方法和用途。

技术背景

H⁺/K⁺-三磷酸腺苷酶(H⁺K^+--ATP酶)抑制剂也称为质子泵抑制剂(PPIs)，包含 以下化合物：奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、 雷贝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)、帕利拉唑(pariprazole)、兰米诺拉 唑(leminoprazole)及其他。这些活性化合物可以以中性形式或者以碱盐的形式使用，例如 镁盐、钙盐、钠盐或钾盐的形式，还可以使用该化合物的一种单一的对映体或者其碱盐， 也可以溶剂化物的形式使用。

此类药物通过不可逆地特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的H⁺K^+--ATP酶酶体系 而抑制胃酸分泌。这些活性物质对于抑制哺乳动物尤其是人的胃酸分泌是有用的，因此 可用于治疗与胃酸分泌过多相关的疾病，如胃泌素瘤、胃溃疡、十二指肠溃疡、严重的 侵蚀性食管炎以及病理性胃酸分泌过多引起的其他症状，也可用于其他原因如服用 NSAIDs导致的胃粘膜损害的相关症状的缓解。

PPIs在酸性和中性介质中对降解/转化敏感，用于口服时，应避免胃酸对其稳定性的 影响。现有技术中，这类药物的口服剂型通常采用肠溶技术，即以肠溶材料包衣，制备 为肠溶微丸或片剂。如中国专利ZL96193594.4、ZL96190090.3、美国专利US4786505、 欧洲专利EP0519365等文献中，描述了这类肠溶包衣制剂的技术方案。在这种技术方案 中，制剂包含有丸芯或片芯、缓冲衣层以及外层的肠溶衣层。在丸芯或片芯中，通常需 要使药物与碱化剂(或称缓冲剂)共存，以保持小环境的高pH值，增加PPIs的稳定性。 而为避免肠溶材料中游离羧基对该类药物的稳定性的影响，在肠溶衣层内还需要具有一 定厚度的缓冲衣层。这意味着为保护PPIs的稳定性，需要多重包衣。这些都增加了制剂 工序，也增加了制剂的重量而不利于患者服用。而制剂过程中的一些操作，如包衣时的 高温操作及微粒的碰撞、包覆肠溶衣的颗粒在压片过程中产生的变形，或包衣厚度不均 匀，也易导致药物预期之外的不稳定。避免片剂压制过程的制剂，如混悬剂，具体如在 美国上市的奥美拉唑干混悬剂，由奥美拉唑、碳酸氢钠和氢氧化镁以及赋形剂组成。这 种制剂仍需进行肠溶包衣；且因此体积较大，需在服用前分散，因此在服用带来很多不 便；另外，作为干粉制剂，其对包装的要求也比较高。与之类似的现有技术还有如 WO2004066924述及的双层咀嚼片，CN01820259.4述及的口腔快速崩解制剂。

上述PPIs制剂均非整体口服的制剂，因而在服用方式上带来一定不便。若能提供一 种不需要肠溶包衣而能保证PPIs在制备和在体内分散过程中的稳定性的整体口服片剂， 则对于克服稳定性以及服用方式上的缺陷是有益的。现有技术中的类似方案如 CN02817249.3述及的一种两部分片剂，其包括无肠衣的内芯，包含(a)质子泵抑制剂 和一种任选的主要必需缓冲剂，以及(b)包覆所述内芯的外层，包含一种主要必需缓冲剂 和一种任选的次要必需缓冲剂。所述的主要必需缓冲剂独立地包括：碳酸氢钠、倍半碳 酸钠等，并优选碳酸氢钠。

该专利申请说明书38页提及的实施例中的PPIs中芯片，以975mg碳酸氢钠均匀包 覆所述中芯而形成一层碳酸氢钠外部保护性包覆层。所述中芯和外包覆层都是利用标准 粘合剂和其它赋形剂制备的，从而形成药物上可接受的成品片。

该专利申请说明书51页提及的，750mg碳酸氢钠与10mg奥美拉唑粉末形成内芯， 以及与已知粘合剂和赋形剂混合的10mg奥美拉唑肠衣颗粒形成外芯。在整个片剂被摄 入后，片剂溶解。内芯分散于胃中而被吸收达到即时的治疗效果。该方案仍含有肠衣部 分。

该专利申请说明书77页，缓冲剂以超过PPIs的速率崩解和到达溶液，从而在PPIs 溶解并与环境中的酸反应以前提供保护它的必需pH。另外，可将片剂或胶囊制作成具有 含缓冲剂的外部和包含PPIs或者PPIs和缓冲剂的混合物的内部。这些制作方法旨在为 PPIs在停留时间内创造稳定的环境。