[发明专利]普拉克索及其药学可接受盐的新的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学的领域，并且涉及合成普拉克索及其药学可接受盐的新方法。

普拉克索，优选其二盐酸盐一水合物，是一种用于治疗帕金森病的化合物。 

技术问题 

对于提供高收率并且同时是工业上可接受的新的经济的方法存在有需要。 

背景技术

普拉克索，化学名称为S(-)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙基氨基苯并噻唑，属于羟基四氢化萘(hydroxytetraline)和麦角灵的生物学等价体家族，其已经被开发为多巴胺受体拮抗剂。普拉克索被用于治疗帕金森病和多动腿综合征的体征和症状。 

普拉克索是专利EP 186087的主题内容，所述专利描述了用于合成的几种可能的方法 

a)使下式的环己酮 

其中X表示卤素，与下式的硫脲反应 

其中R₁和R₂表示H、烷基、烯丙基和其它基团； 

b)使下式的环己酮 

与二硫甲脒反应； 

c)从下式的化合物裂解掉保护基 

其中R₁′、R₂′、R₃′、R₄′中的至少一个表示氨基保护基； 

d)在溶剂中借助金属氢化物还原酰基或苯基酰基，从而得到适当的烷基或苯基烷基；

e)使下式的化合物 

其中至少一个取代基表示氢原子，与式R₅-Z的化合物反应，其中R₅表示烷基，Z表示可亲核交换的基团。 

还存在有一系列专利描述了外消旋普拉克索的拆分，实例为在EP1318987中，描述了通过结晶拆分非对映异构体盐，在WO 2006/003471中描述了用手性色谱法进行拆分，在WO 2006/012276中描述了用液相色谱进行拆分，在WO 2006/120268中描述了用酒石酸衍生物进行的分离。 

通过将下式的二胺中间体 

还原胺化而制备普拉克索的方法描述在WO 2005/092871、WO2006/003677、WO 2006/070349、WO 2006/097014中。 

本发明的方法代表了用于合成方案(提供高的中间体转化率)和方法(避免了不希望的副产物的形成)的新的有创造性的途径。本发明的方法的优点在于在所有步骤中保持高的光学纯度，并且在任何步骤中都不出现外消旋化。 

发明内容

本发明的主题是用于制备普拉克索的方法，其包括方案1中所示的合成方法。 

方案1 

本发明的方法包括： 

(i)使式I的4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2，6-二胺与式II的硝基或卤素取代的或未被取代的芳基磺酰氯反应，从而得到式III的磺酰胺中间体； 

(ii)使式III的中间体与式IV的化合物反应，从而得到式V的中间体，在式IV中，X可以选自Cl、Br、I、或者其它可亲核交换的基团，例如OTs、OMs； 

(iii)使用用于裂解掉磺酰保护的选择性试剂将式V的中间体转化为式VI的普拉克索； 

(iv)任选地，将普拉克索转化为药学可接受的盐。 

所述方法可以连续地或不连续地进行。 

化合物I与化合物II的反应在无机碱或有机碱的存在下在有机溶剂中进行。有机碱可以选自叔胺，例如三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丙二胺、N-甲基吗啉、N，N′-二甲基哌嗪、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯；杂环芳香族胺，选自吡啶、吡咯烷(例如N-甲基吡咯烷、二甲基吡咯 烷)、4-二甲基氨基吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶；优选三乙胺。无机碱可以选自碱金属和碱土金属的氢氧化物(例如NaOH、KOH、LiOH、Mg(OH)₂)、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化季铵盐(例如氢氧化四丁基铵、氢氧化四乙铵)、或醇盐。