[发明专利]喹诺酮羧酸、其衍生物及它们的制备方法和作为抗菌剂的用途

说明书

发明背景

本发明涉及喹诺酮羧酸、其衍生物及它们的制备和使用方法。特别是， 本发明涉及氟喹诺酮羧酸、其衍生物、它们的制备和使用方法。

细菌性疾病的世界性复苏暗示，细菌病原体仍然是公众健康的严重威 胁。这种复苏的一方面似乎是以前广泛、高效、治疗性和预防性使用抗生 素的结果，不幸的是，随着时间推移，这样的使用也选择出各种细菌病原 体的耐药菌株。与公众健康特别相关的是耐受当前抗微生物药物库中的多 种抗生素的菌株的出现和繁殖。这样的多重抗生素耐药性(“MAR”)菌株 包括革兰氏阳性菌种类，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪 肠球菌(Enterococcus fecalis)和屎肠球菌(Enterococcus fecium)的抗生素耐药 性菌株，它们和大肠杆菌(Escherichia coli)的抗生素耐药性革兰氏阴性菌株 一起构成了医源性(医院获得性)疾病如败血症、心内膜炎以及伤口和尿道感 染的最常见病原。金黄色葡萄球菌目前是医源性菌血症和皮肤或伤口感染 的最常见病因。肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)引起几种严重且威胁 生命的疾病，包括传染性脑膜炎、菌血症和中耳炎。全球仅由肺炎链球菌 感染引起的年死亡率估计在300万-500万人之间。最近，由A组链球菌属 细菌的“食肉性”菌株如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)引起的高侵袭 性皮肤和组织感染的临床报道已经提高了对新型或改善的抗菌剂的关注和 需要。

喹诺酮是从19世纪60年代早期开始使用的一组抗生素并且被证明是 有价值的抗菌剂。已经合成、开发和上市了具有各种化学结构的喹诺酮羧 酸衍生物。萘啶酸(1，4-二氢-1-乙基-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮-3-羧酸)是所述系 列的前体，主要被用作尿道消毒剂。后来的开发提供了具有更广的活性、 更高的对抗选定病原体的效力以及改善的药动学和药效学性质的药物。

从医学使用的观点来看，将喹诺酮分类为第一代、第二代和第三代化 合物。第一代化合物像吡咯米酸(8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-吡咯烷基)吡 啶并(2，3-d)嘧啶-6-羧酸)和吡哌酸(8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-哌嗪基)吡啶 并(2，3-d)嘧啶-6-羧酸)覆盖了革兰氏阴性肠杆菌科。第二代化合物被分成具 有强化但对抗病原体像大肠杆菌和铜绿假单孢菌(Pseudomonas aeruginosa) 的革兰氏阴性活性突出的化合物，和具有平衡的广谱活性的化合物(诺氟沙 星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、环丙沙星、氧氟沙星、 芦氟沙星、那氟沙星)。因此，诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星主要被用于 治疗包括尿道感染、胃肠道感染、性传播疾病等的疾病。第三代抗生素(左 氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、克林沙星、西他沙星、曲伐沙星、托氟 沙星、替马沙星、格帕沙星、巴洛沙星、莫西沙星、加替沙星)具有增强的 对抗革兰氏阳性球菌的活性(特别是用于肺炎链球菌的克林沙星、西他沙 星、曲伐沙星)，而且对于基本上所有第三代喹诺酮，还具有对抗革兰氏阴 性流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)和嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)以及对抗厌氧菌和非典型病原体的活性。因此，已发现将左氧 氟沙星、莫西沙星和加替沙星用于社区获得性感染，像上、下呼吸道感染 (“RTF”)如肺炎、鼻窦炎和咽炎以及由葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌和肠 球菌的革兰氏阳性菌株引起的皮肤和软组织感染(“SSI”)。