[发明专利]生产芳基取代的稠合嘧啶的方法

说明书

本发明涉及一种制备芳基取代的稠合嘧啶的方法，其包括使2-苯基丙 二酸酯在合适碱存在下与杂环胺反应并且使由这种方法得到的二羟基取代 的化合物与卤化剂反应。

芳基取代的稠合嘧啶，特别是5，7-二卤代-和5，7-二羟基-6-芳基-1，2，4- 三唑并[1，5-a]嘧啶是用于制备大量农用化学品和药物化合物的有用结构单 元。它们例如为在合成如例如EP 0 550 113、EP 0 782 997、EP 0 770 615 或WO 98/46607中所述的杀菌三唑并嘧啶衍生物的关键结构单元。

EP 0 550 113和EP 0 782 997描述了通过使对应的5，7-二羟基取代的 化合物与卤化剂反应而制备下式的6-芳基-5，7-二卤代-1，2，4-三唑并[1，5-a] 嘧啶：

由这种方法得到的5，7-二卤代三唑并嘧啶与氨或胺反应以得到7-氨基三唑 并嘧啶。5，7-二羟基取代-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶由丙二酸酯和3-氨基 -1，2，4-三唑提供。

EP 0770 615描述了一种制备5，7-二卤代-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和 5，7-二卤代咪唑并嘧啶的方法，其中在第一步中，丙二酸酯与杂环胺在至少 100℃的温度下反应。由这种方法得到的5，7-二羟基取代的三唑并-或咪唑 并嘧啶或作为中间体形成的其盐在至少100℃的温度下与至少两当量的卤 化剂反应以得到5，7-二卤代-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶或5，7-二卤代咪唑并嘧 啶。

就可以得到的收率和产品纯度而言，由现有技术公知的用于制备芳基 取代的稠合嘧啶的方法并不完全令人满意。

因此，本发明的目的是提供一种以高收率和高纯度提供芳基取代的稠 合嘧啶的方法。

惊人的是已经发现该目的由一种其中使2-苯基丙二酸酯在合适碱存在 下与杂芳族2-氨基吡咯反应的方法实现，其中将反应期间由丙二酸酯释放 的醇在减压下从反应混合物中除去。惊人的是还发现稠合6-芳基-5，7-二羟 基嘧啶化合物可通过与卤化剂，尤其在过量卤化剂存在下反应而转化成对 应具有特别好的收率和高纯度的稠合6-芳基-5，7-二卤代嘧啶化合物。

因此，本发明提供了一种制备通式(I)的芳基取代的稠合嘧啶的方法：

其中

L¹、L²、L³、L⁴和L⁵相互独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、 C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤代烷氧基、C₁-C₄烷基羰基、 C₁-C₄卤代烷基羰基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷基氨基羰基或二(C₁-C₄烷基)氨基羰基，

Y¹、Y²、Y³相互独立地为C-R^Y或N，

其中取代基R^Y相互独立地选自氢和由卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷氧基、 C₁-C₂卤代烷氧基、C₁-C₄烷基氨基羰基或二(C₁-C₄烷基)氨基羰基任选单 -或多取代的C₁-C₄烷基；或者

其中两个相邻的取代基R^Y与其连接的原子形成芳族或部分饱和的且任 选取代的5-7元环；且

X为羟基、氯或溴；

该方法包括：

(i)使通式(II)的2-苯基丙二酸酯与通式(III)的杂环化合物或其互变异构体 在合适碱存在下反应得到其中X为OH的式(I)化合物或其盐：