[发明专利]贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)所示的(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮) 贝特羧酸酯类化合物，其制备方法及用途，属于医药领域。

背景技术

脂肪肝是一种常见肝病变，是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，当 脂肪含量超过肝重量(湿重)的5％，或在组织学上超过肝实质30％时，称为脂 肪肝。脂肪肝又分为肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、营养失调性脂肪肝、药 物性脂肪肝、妊娠急性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝等。一个重要的特点是，脂 肪肝病人常伴随血脂异常，因此，降低血脂有益于防治肝脏脂肪变性。目前 针对脂肪肝病人具有理想治疗效果的药物还比较少见。临床上常用的保肝药 物有N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，多烯磷脂酰胆碱，胆维他等，具有一定的防 治肝细胞损伤的作用，但是对于肝细胞的脂肪变性疗效有限，而针对血脂异 常的脂肪肝病人直接使用降脂药反而会有加重肝损伤的危险。因此，既能防 止肝细胞损伤又能减少肝细胞的脂肪变性的治疗脂肪肝新药有重要的临床需 求。

贝特类药物是目前降低血清总胆固醇(TC)的最有效的药物之一，它同 时还能升高血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，其有效性已经在临床上得 到了广泛验证。但是贝特类药物的副作用也在一定程度上限制了其应用，除 恶心、胃痛、腹胀、腹泻等胃肠道反应外，更重要的是，其可能导致对肝脏 的损害，肝肾功能异常的病人需慎用贝特类降脂药，因此，其直接用于脂肪 肝病人的血脂异常治疗存在很大局限。

化合物5-(对甲氧苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮，即胆维他，最早从十 字花科植物中发现，作为保肝利胆药物已有几十年的临床应用历史。胆维他 以原型吸收入血发挥作用，但是对其衍生物以及构效关系的研究报道还不多 见。特别是苯环上取代基的变化对其药效的影响，尚难以预知。以酯键连接 脱甲胆维他的衍生物相关研究，WO2006125293公开了一类(5-(对羟基苯 基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)氨基水杨酸酯类抗炎化合物。目前尚无(5-(对 羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)贝特羧酸酯类化合物的相关文献报道， 也无该类化合物用途的相关报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一类新的化合物，它是(5-(对羟基苯基)-1，2- 二硫环戊-4-烯-3-硫酮)贝特羧酸酯类化合物。本发明还提供了该类化合物的 制备方法和用途。

本发明提供一类通式(I)所示的(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3- 硫酮)贝特羧酸酯类化合物。

其中：

R代表单或多取代基，选自氢、卤素、羟基、C_1-4的烷氧基、C_1-4的烷 基、氨基、巯基、羧基、硝基、磺酰基、卤素取代苯甲酰基、卤素取代环丙 基、卤素取代苯甲酰胺基取代乙基；

X选自O，S，NH，CH₂；

n代表0-4的整数。

卤素选自F，Cl，Br，I，优选Cl。

化合物选自：

(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)对氯苯氧异丁酸酯、

(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)2-[对-(对氯苯甲酰基)苯 氧]-2-甲基丙酸酯、

(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)2-{对-[2-(对氯苯甲酰胺)乙 基]苯氧}-2-甲基丙酸酯、

(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)2-[对-(2，2-二氯环丙基)苯 氧]-2-甲基丙酸酯、

(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二 甲基戊酸酯、

5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)对甲苯氧异丁酸酯、

5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)对甲氧苯氧异丁酸酯、

5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)苯氧异丁酸酯。 进一步地，优选化合物自：

(5-(对羟基苯基)-1，2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮)对氯苯氧异丁酸酯、