[发明专利]采用振动膜技术制备可生物降解的植入控释微球及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及可生物降解的抗肿瘤局部植入控释制剂及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

靶向制剂可提高抗肿瘤药物的特异性，使药物相对集中地分布于肿瘤靶组织区域内，提高靶组织区域内的药物浓度，从而提高药物的生物利用度并有效地降低其毒副作用。靶向制剂分为主动和被动两种，主动靶向制剂以单克隆抗体为药物载体的靶向制剂为代表，因肿瘤细胞缺乏特异性抗原、抗体非同源可引起强烈的过敏反应，分子量巨大难以通过Jain’s屏障等一系列原因，现阶段很难达到理想的临床疗效。被动靶向制剂，用注射、植入等人为方法，直接将抗癌药物输送到肿瘤病灶区域的方法，即称为被动靶向给药方式。它可在机体内维持较长的释药期，长时间保持靶组织内有效的血药浓度，提高药物的治疗指数；特别适合体内不稳定、易降解、生物半衰期短的药物的投递。控释制剂采用植入或注射式介入的被动靶向给药方式，将药物直接投递到肿瘤部位，具有以下优点：可长时间维持化疗药物在肿瘤局部的高浓度，产生化疗药物时间效应，提高疗效；减少给药次数；形成跨肿瘤细胞膜的巨大抗癌药物浓度差，有逆转化疗药物多药耐药的作用。与放疗同时使用时，靶区局部控释制剂有效浓度长时间维持在一个相对稳定的范围内，可提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，加速肿瘤细胞的凋亡和死亡，起到放射增敏剂的作用，提高放疗疗效。抗肿瘤微球在局部持续释放抗癌药物，在肿瘤靶区相应的淋巴引流区域(淋巴结、淋巴管内)，产生相对于全身化疗给药难以达到较高的化疗药物浓度，更有效治疗肿瘤的淋巴转移，这是近年抗肿瘤治疗中新的重点研究方向，称之为肿瘤的淋巴化疗。可以解决水溶性药物治疗脑胶质瘤和其他颅内转移瘤时，难以通过血脑屏障的问题。靶区局部控释制剂长时间缓慢释放，在相同剂量时，相比全身化疗药物在血浆和正常组织的浓度极低，极大降低化疗的毒副作用。因而直接注射植入控释抗癌新药逐渐获得重视。

目前，注射式介入的靶区局部控释制剂有活性炭微球吸附原料药型，注射给药，缓释时间短，仅数小时，药物在局部滞留时间短，疗效不理想；且活性炭在体内永久滞留，不能降解，也不能取出。硅胶包裹原料药型靶区局部控释制剂，颗粒状或棒状，载药量高，但需要特殊注射针植入，且直径较细，植入时易疼痛。另外，硅胶外套不能生物降解，还需要外科手术方法取出。医用纳米微粒作为药物传递和控释的载体，是一种新型的控释体系。超微小体积，能穿过组织间隙并被细胞摄取，可通过毛细血管壁和血脑屏障，因而作为一种新的控释体系而被广泛研究。目前国内外已有人用聚乳酸做药物载体制备载药聚乳酸超微球，粒径达纳米级，直接输入静脉。但其缓释时间很短，且载药量低，不到5％，进入体内后还容易被体内内皮巨噬系统清除，不易达到靶区部位。其制备方法主要有：溶剂挥发法，复合乳化法，超临界流体技术法，透析法，超声喷雾法等。这些方法载药量低，原料药浪费多，在制备的过程中易造成原料药降解和失效，因此目前还处于实验室阶段，无法实现工业化生产。

微米级靶区局部植入控释制剂，载药量大。但粒径超过200微米，又容易沉降，注射时容易造成针管堵塞。靶区局部植入控释制剂如果将粒径小于200微米的载药微粒和助悬剂混合在一起，植入比较方便，但剂型不稳定，因为助悬剂是水相，水溶性药物会从油相载体中溶解出来，药物容易降解，且在注射植入人体中，易出现突释效应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有靶区局部控释制剂载药量低，原料药在制备的过程中易降解和失效的问题，提供一种新的可生物降解的植入控释微球及其制法。该靶区局部控释微球植入前才与混悬剂混使用，可以既保证剂型的稳定，又便于储存，且载体可生物降解，不需要外科手术方法取出。

本发明的技术方案：将粒径10-50nm的原料药均匀分散于可生物降解的载体中制备成粒径10-200微米微粒，优选30-100微米。

具体地，制备可生物降解的植入控释微球的方法是由以下步骤完成：

a、将原料药制成10-50nm的微粒，可以根据实际所载药物的性能等采用现有公知方法将其制成纳米级，目的是保证药物均匀载入载体，植入靶区后药物能均匀释放。

比如可以将原料药配置成饱和溶液，超声振动并加入乳化剂缓慢沉淀制成纳米级超细微粒。

b、将载体在液态下与原料药混合均匀。

c、将载药液固化成2-3毫米的载药颗粒；

可以采用挤压的方法制成2-3毫米的颗粒。或用模具将载药聚乳酸溶液固化成较大颗粒后初步粉碎至2-3毫米的颗粒。