[发明专利](3S－反式)－3－氨基－4－甲基－2－氧代－1－磺酸基氮杂环丁烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，属于化学合成医药领域。

背景技术

氨曲南是一种单环的β内酰胺抗生素，化学名[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，其结构如式I所示：

氨曲南于1984年在意大利上市，是应用于市场的第一个单环的β内酰胺抗生素。氨曲南抗菌谱广，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。

目前氨曲南的合成均是以氨曲南主环：(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸作为中间体与氨基噻唑的衍生物进行缩合，所以该中间体的合成对成功制备氨曲南有着非常重要的影响。

专利EP86556公开了两种制备氨曲南主环(I)的方法：方法一将氮杂环丁烷酮(II)叠氮取代衍生而得，但原料不易得，反应条件苛刻，不适合大规模生产。

方法二将手性苏氨酸保护、氨代衍生而得，虽然原料简单易得，但是反应路线及周期均比较长。

综上所述，目前市场上还未出现反应步骤少、成本低并适合大规模生产的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种反应步骤简单、成本低的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的制备方法包括以下步骤：

a、N-R₁-L-苏氨酸溶于无水极性溶剂后，通入氨气反应得到(2S，3R)-2-(R₁-氨基)-3-羟基丁酰胺，其中R₁为氨基保护基；

b、步骤a产物溶于甲醇后加入含磺酸基的强酸性离子交换树脂，通入SO₃气体反应得到(3S-反式)-3-(R₁-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷；(2S，3R)-2-(R₁-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂重量比为1∶1.8～3.5；

c、步骤b产物脱去氨基保护基后即得。

其中，步骤a中氨基保护基R₁为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、甲酰基中的一种；优选为苄氧羰基。

步骤a所述无水极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇。

步骤b反应温度为10～60℃，优选为30℃，反应时间为12～24h，优选为20h；(2S，3R)-2-(R₁-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂反应重量比优选为1∶2。

所述含磺酸基的强酸性离子交换树脂优选为Dowex-50(H⁺)树脂，可由市场购买得到。

步骤c反应温度为室温，反应时间为6h。

进一步的，N-R₁-L-苏氨酸可通过L-苏氨酸用公知技术制备得到，步骤c脱去氨基保护基的方法均为公知技术。例如步骤a氨基保护剂为苄氧羰基时，步骤c脱保护方法即为相应的钯碳催化氢解。

本发明方法的有益效果是：用手性苏氨酸为原料合成氨曲南主环具有成本低，原料易得的优势，但是现有技术的反应步骤多，生产周期长，本发明方法在酸性阳离子树脂作用下，可以将原来需要3步才能完成的路线一锅合成，减少了合成步骤，提高了收率，将生产周期缩短了一半，后处理只需操作简单，适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明方法所采用的原料N-R₁-L-苏氨酸可通过L-苏氨酸用公知技术制备得到，其中氨基保护基R₁为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、甲酰基中的一种。

不同氨基保护基相应的脱保护方法也为公知常识。