[发明专利]一种温度敏感型三嵌段共聚物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种温度敏感的三嵌段共聚物及其制备方法和用途。

背景技术

近年来，可生物降解环境敏感性水凝胶由于其良好的敏感性、生物降解性和生物相容性受到了国内外学者的广泛关注。环境敏感性水凝胶又被称为智能水凝胶，是指自身能感知外界环境(如温度、pH值、光、电、压力等)的变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学性质变化的一类高分子水凝胶。其中，温度敏感性物理水凝胶由于其在药物控制释放系统、细胞包埋和组织修复等领域方面具有广阔的应用前景而备受关注。

目前，文献和专利中报道的随着温度升高具有凝胶-溶胶转变特征的生物医用高分子材料包括：壳聚糖/甘油磷酸、泊洛沙姆(Pluronic)、聚乙二醇-聚乙丙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)三嵌段共聚物，但目前这些材料由于自身分子结构的原因而存在各种的缺陷。如：泊洛沙姆不可降解且凝胶强度低；壳聚糖/甘油磷酸水凝胶降解速度快，且降解速度难以控制；PEG-PLGA-PEG水凝胶强度低且价格昂贵。

中国专利申请03100434.2公开了一类聚乙二醇(PEG)嵌段修饰的聚己内酯(PCL)共聚物，其中具体公开了由相对分子质量为2000、4000的PCL和相对分子质量为2000、4000的PEG合成的PEG(2000、4000)-PCL(4000、2000)-PEG(2000、4000)两亲性三嵌段共聚物，该发明中公开的聚乙二醇(PEG)嵌段修饰的聚己内酯(PCL)共聚物用有机溶剂配制成溶液，再在水中自组装形成纳米粒子或胶束，该PEG-PCL-PEG纳米粒能够在体内降解，且降解产物无毒无害，该发明所制的PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物在水中不溶解，其纳米粒能够在水中分散形成稳定分散液，“是开发疏水性药物长效缓释制剂的优良辅料”。

发明内容：

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种温度敏感的，具有凝胶-溶胶转变特性且可生物降解的嵌段共聚物。该嵌段共聚物是用PEG修饰PCL的PEG-PCL-PEG嵌段共聚物，相对分子质量为2000～6000，PCL段的相对分子质量与PEG段的相对分子质量的比值为0.5～1.4

其中，上述嵌段共聚物中PCL段的总相对分子质量与PEG段的总相对分子质量的比值优选为0.75～1.25，最优为1。

其中，上述嵌段共聚物的相对分子质量优选为2000-5000。

该共聚物的水溶液随温度升高而发生Gel相～Sol相的相转变，在等于或大于临界凝胶浓度时，其水溶液相转变温度在40～55℃。

更优选的，上述嵌段共聚物为E₅₅₀-C₁₁₀₀-E₅₅₀、E₇₅₀-C₁₅₀₀-E₇₅₀、E₁₁₀₀-C₂₂₀₀-E₁₁₀₀；其中E表示PEG链段，C表示PCL链段，下标数值分别表示相应各链段的相对分子质量。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种制备上述PEG-PCL-PEG共聚物的方法。该方法包括下述步骤：

a、以辛酸亚锡为催化剂，采用MPEG在130-150℃加热条件下引发己内酯(ε-CL)开环聚合，反应3-12小时后得到MPEG-PCL二嵌段共聚物；

b、将步骤a所得MPEG-PCL二嵌段共聚物用二异氰酸酯作交联剂在真空状态下继续反应0.5-2小时，得到PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物；

c、将步骤b所得PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物材料在氮气保护下冷却至室温，再提纯后得到纯化的三嵌段共聚物，以用于进一步的研究或应用。

其中，上述的制备温度敏感型PEG-PCL-PEG共聚物的方法中所述的二异氰酸酯为甲苯二异氰酸酯、1，6-己二异氰酸酯、二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯中的至少一种。

本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述温度敏感型三嵌段共聚物在药物释放控制体系、组织工程领域、可降解水凝胶及生物医用高分子材料中的用途。本发明温度敏感型三嵌段共聚物特别适合用于药物的局部控制释放体系、温度敏感性栓塞材料、可注射且可降解组织工程支架材料等领域。

本发明所要解决的第四个技术问题是提供一种药物组合物。该药物组合物是上述的嵌段共聚物装载药物活性成分制备而成的。