[发明专利]一类14-羟基青藤碱衍生物、合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类化合物、制备方法和药物用途，具体的说是涉及一类14-羟基青藤碱衍生物，该类化合物的化学合成方法，本发明提供的化合物具有抗炎活性。

背景技术

青藤碱(sinomenine)是从防风己科植物清风藤及毛青藤的根茎中提取生物碱。据记载青藤碱具有抗炎、镇痛、降压、抗心律失常等生物活性，临床上主要用于治疗类风湿关节炎、心律失常等疾病(王耐勤等.药学学报，1992，23(2)81；周金黄等主编.中药药理与临床研究进展，第二册，北京：中国科学技术出版社，1993.)。

20世纪90年代后，我国国内对青藤碱的临床应用研究得到迅速发展，如青藤碱制成戒毒散剂药品，能明显缓解和解除戒断症状，无药物依赖性和成瘾性(CN.1149456)。动物活体试验表明青藤碱可显著降低荷瘤小鼠升高的TNF和IL-6细胞因子水平，改善小鼠实验性癌症恶变质状态，对放、化疗自愿者给药25～30天后，病人的食欲得到改善(CN.1679574)。另外青藤碱盐酸盐在治疗慢性肾小球肾炎(CN.1142946)、免疫性眼科疾病(CN.1686130.)等方面，也具有较好效果。

针对C环的结构改造工作主要有：C环的稠杂环化(CN.1687065)；对C环的羰基的还原、双键的催化氢化等(叶仙蓉等.药学学报，2004，39，180-183.)；C环羰基的肟化、腙化等手段合成系列青藤碱衍生物，小鼠Morris水迷宫试验结果表明青藤碱及其衍生物具有明显的益智作用，能显著提高受试动物记忆力，并有保护神经的功效(WO 2004048340A1)。

对青藤碱-金属络合物的研究表明：青藤碱-铜络合物具有较高的抗炎和镇痛作用(庞志功等.西北药学杂志.1995，10(4)，170-172.)；而青藤碱-锗络合物可作为广谱抗癌药物(CN.1153171)，毒副作用小，且不降低人体免疫功能。

在H₂O₂损害PC12细胞(rat pheochromocytoma line，小鼠交感神经系统的嗜铬细胞瘤)的试验中青藤碱、N-去甲基青藤碱均显示较强的清除自由基的功效，因而是一种治疗Alzheimer症的潜在药物(秦国伟等.J Nat.Prod.2005，68，1128-1130.)。

综上所述，青藤碱是一种具有多种生理活性，具有很高的研究价值的天然产物。类风湿关节炎是危害人类健康的顽症，青藤碱虽以联合用药方式用于治疗类风湿关节炎取得一定效果，但其作用强度弱、起效慢、生物利用度低，因此寻找新的具有更高药效和更好的药代性质的青藤碱衍生物具有重要的应用意义。

发明内容

本发明的第一个目的是公开一类如结构通式I所示的14-羟基青藤碱衍生物；本发明的第二个目的是公开该类化合物的制备方法；本发明的第三个目的是公开该类化合物作为抗类风湿关节炎的药物用途。

其中

R₁为H、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、甲基、苄基或4-苄氧基苄基；

R₂为：H、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基；

X为-OH或＝O。

结构通式I

结构通式为I的14-羟基青藤碱衍生物包括下述细类：Ia，Ib和Ic。当I中R₂＝H，X＝＝O时为Ia；当I中X＝＝O时为Ib；当I中X＝-OH时为Ic。

本发明是通过如下技术方案实施的。

制备R₁不为H的Ia、Ib、Ic的化学反应式如下：

II是O-烃基青藤碱或者O-酰基青藤碱；

R1是乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、甲基、苄基或4-苄氧基苄基；

R2是乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。

制备R₁为H的Ia、Ib、Ic的反应式如下：

本发明所涉及的14-羟基青藤碱衍生物是通过以下反应制备的：

1、氧化反应：II(O-烃基青藤碱或O-酰基青藤碱)与一种有机溶剂混和，加入氧化剂，以薄层层析方法跟踪至反应完全，硅胶柱层析分离得到Ia。

该步骤使用的氧化剂为MnO₂或者是负载于一种载体上的MnO₂；负载的载体是氧化铝、硅胶、硅藻土、活性炭中的任意一种；该步骤使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、中的任意一种；反应的投料比是II∶MnO₂∶溶剂＝1∶2～20∶3～50(mol)；适宜的反应温度为-10～150℃。