[发明专利]一种多烯紫杉醇纳米粒组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用于注射给药的组合物及其制备方法，具体地说涉及一 种可用于注射给药的多烯紫杉醇纳米粒组合物及其制备方法。

背景技术

多烯紫杉醇(多西他赛、docetaxel)是一种紫杉烷类化合物，它可由欧洲红 豆杉提取到的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素II经半合成得到， 1998年获美国FDA批准上市，是目前临床使用最为有效的紫杉烷类抗癌剂。自 上市以来，已被广泛用于治疗多种癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、 头颈部肿瘤等。目前多烯紫杉醇已成为实体肿瘤治疗中应用最为广泛的细胞毒 药物之一。已上市的多烯紫杉醇主要适应症是局部晚期或转移性乳腺癌或非小 细胞肺癌症。

由于多烯紫杉醇难溶于水及许多药用有机溶剂，为了达到临床注射用浓度 (0.3～0.74mg/ml)的要求，目前上市的多烯紫杉醇注射剂均是采用吐温80与 无水乙醇的复合溶媒制备而成。大量有机溶剂尤其是吐温80的使用易引发病人 严重的过敏反应，在化疗前，病人往往需预先服用或注射抗过敏药物(皮质类 激素和H2受体拮抗剂)，在输液过程中，还需连接微孔过滤器以防止药物在稀 释过程中产生的结晶微粒进入病人血液循环系统，这些均给临床应用带来极大 的风险和不便。为此，人们对注射用多烯紫杉醇的组合物，尤其以脂质体组合 物进行了大量研究，如文献CN1813679A中公开了含多烯紫杉醇、磷脂、胆固 醇等的脂质体冻干组合物；CN1146722A中公开了含有多烯紫杉醇、不饱和磷脂 和负磷脂的组合物等。

脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，也有人称 脂质体为类脂小球或液晶微囊，属于较为新型的药物载体。可以以脂质体为载 体，解决难溶性药物注射给药的问题。胆固醇是脂质体制备过程中常用的辅料， 用来调节膜的通透性和流动性，稳定磷脂双分子层膜，减少药物的渗漏，提高 制剂的稳定性，且通常其用量较大，它与磷脂的摩尔比可达1：1甚至2：1。但 是过多的胆固醇会对机体产生不利的影响，现代研究表明，动脉粥样硬化、静 脉血栓形成、胆石症等均与高胆固醇血症密切相关。因此，含有较多胆固醇的 药物制剂可能会给患者尤其是伴有心脑血管疾病患者的健康带来危害。此外， 部分脂质体中用到负磷脂，但是负磷脂在天然磷脂中含量极少，价格相对较高， 且国内尚无药用级别的，因此限制了其临床应用。

对于脂质体体系而言，通常需要加入上述的胆固醇等物质以增加脂质体的 稳定性，从而延长其体内循环时间，并使药物能够转运到病灶部位进而产生一 定的天然靶向性。但对于部分肿瘤患者，例如中晚期肿瘤患者，病灶已分布全 身，临床上更需要一种全身作用的治疗药物，该药物在制备、贮存、运输及给 药过程中能保持高度的稳定，而在进入体内又可以迅速发挥全身作用。

发明内容

本发明提供一种含多烯紫杉醇和中性磷脂的纳米粒组合物，其中，中性磷 脂与多烯紫杉醇的重量比为3～100：1，优选为8～50：1，进一步优选为12～ 30：1。且该组合物中不含负磷脂和胆固醇。所述的纳米粒的平均粒径在 100-300nm之间，优选在100-200nm之间。

本发明所述的中性磷脂(neutral phospholipids)包括：卵磷脂(也称为磷脂 酰胆碱)，卵磷脂的来源有天然的，也有合成的。天然卵磷脂主要来自大豆和蛋 黄，称为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂，它们是由一大类磷脂酰胆碱化合物所组成 的混合物，具有基本如下的结构，其中R₁和R₂为疏水基团；

合成卵磷脂有氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)等。除了卵磷脂 外，中性磷脂还包括神经鞘磷脂(SM)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺等。

优选的中性磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄 卵磷脂中的一种或几种组成。

更优选纳米粒组合物中的中性磷脂由蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆 卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂中任选的两种不同的磷脂组成，最优选由一种天然卵 磷脂和一种合成卵磷脂组成，其中天然卵磷脂与合成卵磷脂的重量比在 20:1～1:10之间，更好在8:1～1:1之间。