[发明专利]含有巯基哌啶甲酰氮杂环的培南衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有巯基哌啶甲酰氮杂环的培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

培南类是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效β-内酰胺类抗生素。1976年，发现第一个培南类抗生素——硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列培南类衍生物。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。第一个上市的是亚胺培南，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌均有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用。美罗培南引入1β-甲基，增强了培南类化合物对DHP-I的稳定性，对革兰阳性和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。

      亚胺培南                    美罗培南

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加和消化道吸收的局限性，目前上市的培南类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且对MRSA的抗菌活性较弱，已经不能满足临床需要。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表氢原子或C_1-4烷基；

R²代表羧基，-COOR⁶或易水解的酯，所述的R⁶代表羧基保护基；

R³代表氢原子，C_1-4烷基或氨基保护基；

R⁴和R⁵相同或不同，分别代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基胺基，C_1-4烷基酰胺基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷基磺酰胺基，氨甲酰基或C_1-4烷基胺甲酰基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基，-COOR⁶或易水解的酯，所述的R⁶代表羧基保护基；

R³代表氢原子，甲基，乙基或氨基保护基；

R⁴和R⁵相同或不同，分别代表氢原子，氟原子，氯原子，羟基，氨基，羧基，氰基或三氟甲基。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表甲基；

R²代表羧基，-COOR⁶或易水解的酯，所述的R⁶代表羧基保护基；

R³代表氢原子，甲基或氨基保护基；

R⁴和R⁵分别代表氢原子。

本发明部分化合物