[发明专利]一种制备基本上非结晶形式的替米沙坦的方法

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：含有替米沙坦和利尿剂的双层 药片及其制备方法；申请号：02827182.3；申请日：2002年01月16日) 的分案申请。

发明领域

本发明涉及一种双层药片制剂，其含有血管紧张素II受体拮抗剂替 米沙坦和利尿剂，如氢氯噻嗪(HCTZ)。本发明还提供了制备所述双 层药片剂的方法。

背景技术：

EP-A-502314公开了INN替米沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂，可 开发用于治疗高血压和其它医学适应症。

替米沙坦的化学名称是4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2- 基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸，具有下式结构：

替米沙坦通常以游离酸的形式被制备和供给，其缺点是，在胃肠道 的生理pH范围值1到7之间的水性系统中溶解性很差。如WO 00/43370 所公开的，结晶态的替米沙坦存在两种具有不同熔点的多晶型。在热度 和湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆的转变成高熔点的多晶型 A。

氢氯噻嗪(HCTZ)是一种口服给药治疗水肿和高血压的噻嗪类利 尿剂。

HCTZ的化学名是6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺 -1，1-二氧化物，结构如下：

发明目的：

替米沙坦和利尿剂如HCTZ的联合治疗有望在治疗高血压中显示 出协同治疗作用。

因此，本发明的一个目的就是提供一种包含替米沙坦和利尿剂如 HCTZ的固定剂量的组合药物，所述的组合药物显示出所需的快速溶解、 立即释放药物的特征以及足够的稳定性。

通常，需要立即释放的固定剂量的组合药物被制备成两种活性成分 和必需的赋形剂的粉末混合物或者复合颗粒(co-granulate)，一般保留相 应的单一药物制剂的基本成分(basic formulation)，再简单的加入第二种 药物成分。

将替米沙坦和HCTZ组合的这种方法并不可行，因为HCTZ与碱 性化合物如常规替米沙坦制剂中的成分葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺) 是不相容的，并且与从崩解片的溶出相比，HCTZ从溶解片基质中溶出 度降低。

一些有助于克服这种不相容性问题的植物制剂方法已经被研究。一 种典型的方法是在流化床制粒机中用含有水溶性聚合物如羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物溶液，将HCTZ颗粒 包衣，从而减少HCTZ颗粒与替米沙坦制剂在混合和压缩过程中的表面 接触面积。然而，这些方法并不能将HCTZ与替米沙坦制剂在压片过程 中的接触面积充分降低到能获得想要的延长保存期的程度。

而且，由于聚合物的凝胶特性，HCTZ从含有包衣的HCTZ的替米 沙坦制剂中的溶出速率更加慢。

另一种方法是分别制备能将其填充到胶囊中的大小和形状的替米 沙坦和HCTZ的薄膜包衣片剂。通过将剂量分成两至四个单个的替米沙 坦的小片和分成一或两个HCTZ的小片，可以使型号为1到0的胶囊填 满。然而采用这种方法，由于较大的胶囊外壳的延迟效应，相对单个个 体而言，替米沙坦的药物溶出度降低了。此外，考虑到病人的顺应性， 认为零号长胶囊是不安全的。

发明简述

按照本发明，发现在制备含有替米沙坦和利尿剂的固定剂量组合药 物中与常规方法有关的上述问题都可以通过双层药片来克服，该双层药 片包括在溶解片基质中含有基本上非结晶形式存在的替米沙坦的第一 层，以及在崩解片基质中含有利尿剂的第二层。

按照本发明的双层药片，能使水溶性差的替米沙坦获得在很大程度 上不受pH影响的溶出，从而使药物在生理pH水平易于溶出，并且也 能使利尿剂从快速崩解片基质中立即释放。同时，双层药片结构克服了 由利尿剂如HCTZ和替米沙坦制剂中的碱性成分不相容所导致的稳定 性问题。

另一方面，本发明涉及双层压片技术的一种改进，并提供一种生产 双层药物片剂的方法，包括步骤：

(i)形成第一片层组合物，通过

a)制备替米沙坦、至少一种碱性试剂和任选的的增溶剂和/或结晶 阻滞剂(retarder)的水溶液；

b)喷雾干燥所述的水溶液，得到喷雾干燥的颗粒；

c)混合所述的喷雾干燥的颗粒与水溶性的稀释剂，得到预混合 料；

d)混合所述的预混合料和润滑剂，得到第一片层的最终混合物；