[发明专利]含有巯基哌啶的培南化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有巯基哌啶的培南化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

培南类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。

美罗培南是日本住友株式会社和阿斯利康制药公司共同开发的第一个可单独用药的1β-甲基培南类抗生素，其结构式如下：

美罗培南容易穿透大多数革兰氏阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白。除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数β-内酰胺酶(包括由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶)的水解作用具有较强的稳定性。但由于长期应用，美罗培南对其它培南类的耐药菌株表现出交叉耐药性。

EP0411636中公开了编号27的如下结构式的化合物，它对大肠埃希菌具有很好的抗菌活性，其他活性没有做进一步研究。

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的培南类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体：

其中，R¹代表羧基，-COOR⁷或易水解的酯，所述的R⁷代表羧基保护基；

R²代表氢原子，低级烷基或氨基保护基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代或未取代的低级烷基，或R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的3～8元环状基团，形成的环状基团可被取代基取代，所述的取代基选自羟基、羧基、氨基或低级烷基；

R⁵代表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代或未取代的低级烷基；

R⁶代表氢原子或低级烷基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表羧基，-COOR⁷或易水解的酯，所述的R⁷代表羧基保护基；

R²代表氢原子，低级烷基或氨基保护基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，甲基，三氟甲基，羟甲基，羧甲基，氨甲基，乙基，或R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的4～6元环状基团，形成的环状基团可被取代基取代，所述的取代基选自羟基、羧基、氨基、甲基或乙基；

R⁵代表氢原子，甲基，三氟甲基，羟甲基，羧甲基，氨甲基或乙基；

R⁶代表氢原子或甲基。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表羧基，-COOR⁷或易水解的酯，所述的R⁷代表羧基保护基；

R²代表氢原子，甲基或氨基保护基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，甲基，三氟甲基，乙基，或R³和R⁴相互连接形成-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH＝CH-CH₂-，与它们所连接的氮原子一起形成环状基团；

R⁵代表氢原子，甲基，三氟甲基或乙基；

R⁶代表甲基。

             表1  本发明的部分化合物

更进一步优选的化合物如下：