[发明专利]氯吡格雷杂质中间体的合成

说明书

技术领域

本发明涉及一种高收率地拆分2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的工艺，其中S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯是制备抗血小板集聚高活性药物氯吡格雷的重要中间体。R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯是制备氯吡格雷液相定位杂质的重要中间体。

本发明制备的结构式I中2-取代的苯甘氨酸甲酯和酸是重要的具有生理活性的非天然氨基酸，也是抗血小板集聚高活性药物氯吡格雷的重要中间体。

结构式I

在这里，R＝H，烷基(C₁-C₄、苯)

X＝卤素，OR₁、SR₁

在这里R₁＝H或烷烃(C₁-C₃)

＝苯和任意取代的苯

背景技术

氯吡格雷是作为临床应用最为广泛的新型噻吩吡啶类药物，有较强的抗血小板聚集的作用，已广泛用于心脏病、中风、确诊的外周血管疾病的治疗，在不稳定型心绞痛中能防止复发缺血事件的出现，降低死亡率。它具有疗效强、费用低、副作用小等优点。

由于上述原因使得氯吡格雷的合成成为一个重要的课题，对于氯吡格雷的研究也很多。专利US5204469用α-氨基(2-氯苯基)甲酯与噻吩衍生物反应生成α-(2-噻吩乙胺)甲基α-氨基(2-氯)甲酯，然后与甲酰化试剂反应制备消旋的α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩[3，2c]吡啶)(2-氯苯基)甲酯，该消旋体的一个异构体是氯吡格雷。该专利中α-氨基(2-氯苯基)甲酯的拆分工艺是温度60℃左右，乙腈和丁酮为溶剂，酒石酸为拆分剂，用乙腈和甲醇纯化，收率大约为45.79％。专利WO059128和专利EP1353928用酒石酸拆分氯吡格雷重要中间体[3，2c]吡啶衍生物。专利US6635763用酒石酸及其他的拆分剂拆分(2-氯苯基)(6，7-二氢4-噻吩[3，2c]吡啶)乙腈，拆分收率大于40％，但是小于48％。

2-取代的苯甘氨酸，例如2-氯苯甘氨酸，作为氯吡格雷的重要中间体，也受到了广泛的关注。专利US5204469分别介绍了2-氯苯甘氨酸酯化后拆分和拆分后再酯化两种方法，拆分工艺为以酒石酸为拆分剂，乙腈和丁酮为溶剂，温度60℃左右，用乙腈和甲醇纯化，产率45.79％。专利US20040073057工艺是酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂，温度25℃，时间96小时，添加晶种产率35％。

以上拆分工艺的缺点是：

1.使用大量的溶剂和拆分试剂，不利于工业化。

2.消旋反应是一个高温或潜在的高压反应。

3.工艺的收率只有40-45％，原料损耗大，工艺复杂。

4.因为工艺的收率只有40-45％，这就需要使用大量的溶剂，具有潜在危险。

5.反应时间长。

专利Ber1913462420第一次报道了非对映异构体盐的不对称转化观念，专利中先将D-(-)苯甘氨酸和D-(-)对羟基苯甘氨酸分离出来，再将L-(+)苯甘氨酸和L-(+)对羟基苯甘氨酸重排形成schift碱，然后将schift碱异构化成D-(-)苯甘氨酸和D-(-)对羟基苯甘氨酸，再将其分离，净收率大于50％而且接近90％。由于高收率的原因，使得非对映异构体盐的不对称转化观念第一次受到商业重视。

专利WO2006/003671A1首次并且到目前为止仅有这一篇专利将上述方法运用于邻氯苯甘氨酸甲酯。此方法虽然是不对称转化，但是反应时间长，溶剂使用量大，有三废排放不利于环保。

由于氯吡格雷是一种有效的抗血小板集聚药物，并且已经获得“炸弹药物”的地位，如果有一种能够克服以上缺点，即环保又经济高效的工艺，那么对工业化生产非常有利。但国内对测量其含量的报道较少，如果可以将其杂质进行液相定位，那么就可以准备的测量氯吡格雷的含量，并在生产过程中减少相关杂质的产生。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种的2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的拆分工艺，包括非对映异构体的不对称转化，同时通过添加催化剂的方法，提供一种在低温和较短时间条件下，收率仍然很高的2-取代的苯甘氨酸甲酯的拆分工艺。

在以前的工艺中，S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐被分离，R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐(占总量的50％)留在母液，再进行真空旋干。因此，R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐作为杂质的拆分步骤较为繁琐且纯度不高。本发明的工艺是直接用左旋酒石酸对R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分。