[发明专利]3-氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物、其制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物领域，具体说是涉及一种具有预防和 治疗肿瘤和糖尿病并发症等疾病的3-氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物及其制备方法 和用途。

背景技术

近年来，随着人们生活水平的提高，工业现代化进程加速，化学品在食品、化妆品和 材料等领域广泛使用，以及环境污染的加剧，胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等恶性肿瘤的 发病率呈逐年上升趋势。目前，临床中使用的抗肿瘤药物如环磷酰胺(Cyclophosphamide)、 顺铂(Cisplatin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、叶酸类抗肿瘤 药如甲胺喋呤(methotrexate)等都存在毒性和缺乏广普抗肿瘤作用等缺点。

近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的迅速发展，人们认识到细胞癌变的本质是细胞 信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物的研发和焦点正从传 统细胞毒药转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。如作用 于表皮生长因子酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的药物伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼 (Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和苏拉替尼(Sorafenib)等。作用于丝氨酸/苏氨酸的 蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是另一类蛋白激酶家族，是一类Ca²⁺、磷脂依赖性 的蛋白激酶，在跨膜信号传递过程中起着很重要的作用。现已发现PKC有12个亚型 【Newton，A.C.J.Biol.Chem.1995，270，28495.】，正常情况下，PKC处于失活状态，当受到 外界刺激时，PKC被激活。一系列证据表明，癌症以及糖尿病诱发的微循环病变等疾病的 发生都与PKC的异常表达有关。

以微生物Streptomyces sp.代谢物中星型孢菌素(Staurosporine)为先导化合物进行结 构修饰得到的吲哚马来酰亚胺类化合物是一类新型的蛋白激酶C抑制剂。生物活性研究表 明，该类化合物能抑制PKC活性，具有抗肿瘤等多种生物活性。如化合物Enzastaurin目 前正处于治疗B细胞白血病和非霍奇金病淋巴瘤等的III期临床研究。【Jirousek，M.R.； Giling，J.R.；Gonzalea，C.M.；et.al.，J.Med.Chem.，1996，39，2664；Robertson，M.J.； Kahl，B.S.；Vose，J.M.；et.al.，J.Clin.Oncol.2007，25，1741；Tanaka，M.；Sagawa，S.；Hoshi，J.；et. al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，5781】

近年来，文献报道了一些3-氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物具有抑制H₂O₂诱发的 坏死细胞死亡和抑制GSK-3的活性【Tanaka，M.；Sagawa，S.；Hoshi，J.；et.al.Bioorg.Med.Chem. Lett.2004，14，5171；Tanaka，M.；Sagawa，s.；Hoshi，J.；et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16， 5781】，但文献报道的这些3-氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物尚未见其抗肿瘤活性的 报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种3-氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物、其制备及应用，该 化合物是一类蛋白激酶C抑制剂，可用于制备预防或治疗肿瘤、糖尿病及其并发症等疾病 的药物。

本发明的3-氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物，其结构通式如下：

其中，R₁和R₂为氢、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、环状的吗啉、四氢吡咯或 哌啶基团，且R₁和R₂优选基团均为正丁基。

3-氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物为淡黄色至红色固体。