[发明专利]一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物的制备方法、其中间体及制备方法，具体的涉 及一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法。

背景技术

多烯紫杉醇(docetaxel，结构式1)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构 改造而得到的，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是紫杉 醇的1.3-12倍，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。多烯紫杉醇和紫杉 醇一样结构复杂，有众多官能团和手性中心，全合成难度极大。半合成法是生 产多烯紫杉醇的最有效的化学方法。

现有的文献和专利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分为两类。第一 类是以保护的10—去乙酰基浆果赤霉素和五元噁唑烷酸侧链缩合，然后水 解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US6900342)；第二类是以保护的10—去乙 酰基浆果赤霉素在强碱(如丁基锂)作用下，在极低的温度下和四元内酰胺 反应，然后再水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US2005288520)。(见下图)

第一类：

第二类：

第一类方法缩合时条件比较温和，但必须使用大量的缩合试剂DCC(二 环己基羰亚胺)，该试剂对后续的纯化带来很大困难。

第二类方法的条件比较苛刻，而且由于使用了强碱，稍有不慎还会导致 原料保护的10—去乙酰基浆果赤霉素发生分解，造成昂贵的原料损失；另外， 该方法必须使用过量很多倍的侧链，不仅对后续的纯化增加了难度，而且增 加了生产成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备多烯紫杉醇的路线 中纯化困难、原料易损失、生产成本较高的缺陷而提供了一种多烯紫杉醇的 制备方法、其中间体及制备方法，本发明的制备方法中采用的保护基简单易 脱，各中间体产物纯化容易，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生 产。

本发明涉及一种如式1所示的多烯紫杉醇的制备方法，其包含下列步 骤：将化合物6进行脱去一个乙酰基(Ac)的反应，即可制得化合物1；

其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。

其中，所述的脱去一个乙酰基的反应的方法和条件均可为本领域常规的 脱一个羟基的乙酰保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂 中，在碳酸氢钠和过氧化氢的作用下，化合物6进行脱乙酰基的反应，即可。 其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、 丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为四氢呋喃；所述的有机溶 剂与化合物6的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的碳酸氢钠较佳的为 质量分数0.5％～饱和的水溶液，更佳的为饱和碳酸氢钠水溶液；所述的碳 酸氢钠的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～10倍；更佳的为3～5倍；所 述的过氧化氢较佳的为过氧化氢的水溶液，其质量百分比较佳的为10％～ 70％；更佳的为30％；所述的过氧化氢的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～ 10倍；更佳的为3～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为 20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12～24 小时。

本发明还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物6；

其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。

本发明进一步涉及一种化合物6的制备方法，其包含下列步骤：将化合 物5进行脱去一个叔丁氧羰基(Boc)的反应，即可制得化合物6；

其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。

其中，所述的脱去一个叔丁氧羰基的反应的方法及条件均可为本领域常 规的脱去氮的一个叔丁氧羰基保护基的方法和条件；优选的方法和条件如 下：有机溶剂中，化合物5在三氟醋酸的作用下反应，即可。其中，所述的 有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈 和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为二氯甲烷；有机溶剂与化合物5的体 积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的三氟醋酸的用量较佳的为化合物5摩 尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～0.5倍；所述的反应的温度较佳的为0～ 50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为1～8小时。

本发明还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物5；