[发明专利]一种含苯并2-氨基咪唑骨架的抑制剂类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及含苯并2-氨基咪唑骨架的抑制剂类化合物及其 制备方法。

背景技术

血栓栓塞类疾病具极高的致死率和致残率，全世界每三例死亡中就有一例死 于血栓类疾病，因此这类疾病是人类健康中极不和谐的因素。抗凝治疗作为抗栓 治疗的主流已有60余年的历史，临床实践以及有关报道强有力的证明了抗凝治 疗可预防深部静脉血栓形成引起的血管性疾病及降低其病死率。

现有技术公开了较多种类的抗凝药物，能够临床应用的大致包括肝素和低分 子量肝素、口服抗凝剂、水蛭素及新型抗凝药物。肝素Heparin(一种硫酸氨 基葡聚糖的钠盐)作用迅速，多用于短期治疗，由于其不能从肠道吸收，只能注 射给药，故使用时需要投入大量细致的监护以避免并发症的出现；低分子量肝素 LMWH(从肝素中分离出来的分子量为6.5D的葡胺聚糖链混合物)经皮下注射 后生物利用度高，故可大致预测用药剂量，但因其是一类具有独特化学性质，药 代及药效动力学特点的化合物，常常因为制剂生产工艺的不同而不能随意混用。 临床监测表明肝素类化合物的不当使用会造成出血，骨质疏松等并发症或诱导血 小板减少症。口服抗凝药物华法林(如Warfarin为双香豆素类中效抗凝剂)抗 凝作用机制独特，可作为静脉血栓栓塞的一级和二级预防等，但由于它们抗凝效 果过强而易引发出血并发症，且有可能导致皮肤坏死等副作用而使其应用受到很 大范围的限制。非肠道的直接凝血酶抑制剂有水蛭素、Bivalirudin和阿加曲班 等。早期的天然凝血酶抑制剂水蛭素(IC₅₀0.3pM)(Hirudin是由65—66个氨 基酸组成的多肽)提取于药用水蛭的唾液腺分泌物，用于防止重大矫形外科手术 后深部静脉血栓的形成，其与肝素和低分子量肝素相比有较大的优越性，但不能 口服的特点使它成为预防和治疗亚急性和慢性血栓栓塞类疾病的重要障碍。 Bivalirudin是一个能与凝血酶活性位点结合的由20个氨基酸残基组成的半合成 多肽链。但其抑制作用较为短暂。

有关具有口服抗凝活性的凝血酶抑制剂的研究已经取得了巨大的进展。从总 体发展趋势来看，凝血酶抑制剂的合成大致经历了两个阶段。第一代凝血酶抑制 剂如阿加曲班(Argatroban，K_i＝38nM)—首次(1990年于日本)能够应用 于临床的第一代凝血酶抑制剂，用来治疗动脉栓塞和由急性中风而引起的出血。 2000年，其已经通过了美国FDA认证，专门用于治疗血小板减少症(HIT)。 但阿加曲班的口服生物利用度较低，只能通过静脉给药，且在人体中的半衰期仅 有30分钟。此即第一代凝血酶抑制剂所存在的普遍缺点。因此，第一代凝血酶 抑制剂始终向着具有高效的，选择性好和高口服生物利用度以及合适的药代、药 动学性质方向发展。而针对以上存在的缺点，在其应对策略上发展起来了第二代 凝血酶抑制剂部分正在进入二期临床阶段的研究。典型的如希美加群 (Ximelagatran)是一种不带电的亲脂类药物，是Melagatran的双前酯化合物。 在肠胃道吸收好，血浆半衰期为3—4小时。每天给药2次，剂量固定，不需凝 血监测。但副作用可使转氨酶升高。二期临床试验证明Ximelagatran用于选择 性髋或膝关节成形术后可预防静脉血栓的形成，同时对静脉栓塞的治疗也有作 用，其特点是用药时不增加出血风险，安全性高。由于该药使用方便，可代替华 发林治疗心房颤动。Ximelagatran长期应用于治疗急性冠脉综合症的效果正在 接受二期临床试验评价。