[发明专利]一种蟾酥纳米长循环脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种质脂体制剂，特别涉及一种蟾酥纳米长循环脂质体及其 制备方法。

背景技术

蟾酥为中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加 工干燥制成。古今验方广泛应用蟾蜍、蟾酥拔毒消肿、定痛杀虫、强心利尿。 经现代科学研究，发现蟾酥中的脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵三种脂溶性 成分的混合物不但具有明显的抗肿瘤作用，而且还能将肿瘤细胞转化为正常 细胞(诱导肿瘤细胞分化)、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形 成、降低肿瘤转移等作用，尤其对淋巴细胞性白血病有较好的效果(蒋开先 主编，蟾酥的临床与研究，中医文献，海洋出版社，北京，1994，P58)。但 是上述几种成分具有一定毒性，临床使用受到限制，因此如何改善其性能成 为人们关注的热点之一。

蟾酥成分复杂，含有10余种蟾毒配基及大量吲哚类生物碱，直接使用 可能引起不可控的毒性反应，并不适合直接制成注射用制剂。本发明人经过 大量实验探索，得到一种蟾酥提取物，是含有重量百分比≥90％的脂蟾毒配 基、华蟾毒精和蟾毒灵三种蟾毒配基混合物，并申请了中国专利，申请号为 200710041880.7。

脂质体是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中所制成的超微球状 载体制剂，它可以作为各类治疗药物的定向给药载体，通过各种给药途径， 使包裹的药物具有靶向性，能选择性到达病变部位、组织和细胞，从而增加 药物的疗效，减少药物的治疗剂量和降低药物毒性。但是，脂质体进入循环 系统后，因血中的蛋白、调理素、抗体、酶等的作用，易发生破裂，包封的 药物快速渗漏，被网状内皮组织系统(RES)识别吸收，从而降低了应用价值。 于是，人们致力于研究长循环脂质体(longcirculatingliposomes)。

长循环脂质体是通过在脂质体的成分中加入一定比例膜修饰材料如聚 乙二醇类脂衍生物，使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团等 方式，减少与血浆中调理成分的结合，从而增加其在血液中的稳定性。长循 环脂质体能更持久地延长药物在血流中的时间，避免网状内皮系统(RES)的 吞噬，以获得更充足的时间到达靶向部位。目前，国外有多个制药公司从事 (或专门从事)脂质体的研究，在国外上市抗癌药物的脂质体，主要为长循环 脂质体的产品，如Doxil、Daunoxome和。因此，长循环脂质体 是一种应用前景广泛抗癌药物靶向给药系统。

专利申请文献CN1647799A公开了一种注射用蟾酥提取物脂质体制剂 及其制备方法。其脂质体包括蟾酥提取物、磷脂、胆固醇，是一种普通脂质 体，其中所说是的蟾酥提取不是含有重量百分比≥90％的脂蟾毒配基、华蟾 毒精和蟾毒灵三种蟾毒配基混合物。

专利申请文献CN1951400A公开了一种蟾酥纳米脂质体及其制备方法。 其脂质体包括蟾酥提取物，磷脂，胆固醇，表面活性剂，是一种普通脂质体， 其中所说的蟾酥提取物成分较为复杂。因此，有必要将长循环脂质体作为药 物载体，结合蟾酥提取物研制一种含有蟾酥提取物的纳米长循环脂质体。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的蟾酥脂质体存在的不 足，提供一种蟾酥纳米长循环脂质体制剂及其制备方法，该蟾酥纳米长循环 脂质体制剂，显著降低了血液中的蟾酥最高浓度，显著延长了蟾酥的释放时 间，具有优良的长效作用。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是，一种蟾酥纳米长循 环脂质体，其包括下列重量份的组分：蟾酥提取物1份，磷脂10～100份， 胆固醇1～10份，表面活性剂0.1～50份和膜修饰材料0.1～10份。

本发明中，所述的蟾酥提取物优选含有重量百分比≥90％的脂蟾毒配 基、华蟾毒精和蟾毒灵三种蟾毒配基的混合物，其来源详见中国专利申请 200710041880.7。本发明的蟾酥纳米长循环脂质体用于医疗领域时，其中蟾 酥提取物的量为治疗有效量。

本发明中，所述的磷脂可以是天然磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂中的一种 或两种。本发明优选天然磷脂：如大豆磷脂、卵磷脂，因其制得的脂质体粒 径小、包封率高、安全性好。磷脂的含量与包封率有关，太低，则包封率低； 反之，太高，则对包封率无明显改善，且因其容易氧化、水解而影响产品稳 定性。

本发明中，所述的胆固醇含量与膜的通透性有关，太低，则通透性不好； 反之，太高，则产生渗漏。