[发明专利]具有趋骨性的双膦酸大黄酸醚衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有趋骨性的双膦酸大黄酸醚衍生物及其制备方法，属于药物化学和骨关节疾病治疗学技术领域。

背景技术

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是指关节的症状和体征与关节软骨的完整性受损，软骨下骨板及关节边缘骨病变有关的一组异质性疾病，即关节软骨的退变和继发性骨质增生的一种慢性关节病，是关节软骨蛋白多糖生物合成异常而呈现退行性变的结果。在美国75岁以上的老年人中大约85％都受到不同程度关节炎的困扰，而我国骨关节炎的发生率在农村为9.6％，在城市退休人群中为49％。这种退行性关节炎疾病可以侵犯指、膝、髋、脊椎等关节，早期表现为疼痛和僵硬，以晨起及久坐欲起时为重，在运动时影响关节，随着病情发展即使是休息时疼痛也会持久存在和无法缓解。病理研究发现，骨关节软骨受损到一定的程度可出现裂缝，引起肉芽组织的增生，从而使病情恶化，软骨受损不能恢复。无论是何种原因(创伤、感染、免疫等)引起的骨关节炎，关节软骨是该疾病的核心，炎症过程中弹性蛋白酶、溶酶体酶等水解酶的释放形成了对软骨基质的水解破坏，从而形成免疫反应的恶性循环对关节软骨的不断破坏。

疼痛和关节活动受限是骨关节炎的最主要问题，极大降低了患者的生活质量。早期治疗骨关节炎疼痛的药物主要为非甾体类抗炎药，伴随这些药物的使用是严重的副作用——胃溃疡、肾功能不全、出血时间延长等的相应出现；当疼痛和炎症不能被控制还需应用糖皮质激素。后来逐渐出现了玻璃酸钠、氨基葡萄糖、乙酰大黄酸等缓解和治疗关节疼痛的药物。

乙酰大黄酸为骨关节炎IL-1(白细胞介素-1)的重要抑制剂。IL-1抑制剂可调节骨关节炎和类风湿性关节炎患者软骨组织中NO的生成，具有止痛、抗炎及退热作用，对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。由于骨关节炎的病变部位在骨组织，因此药物必须以足够的有效浓度到达骨组织才能发挥最大作用。

双膦酸具有良好的趋骨性，进入体内后，骨组织摄取量可达60％，病变骨较正常骨摄取量更高。由于双膦酸除具有趋骨性外，也有抗炎镇痛活性，若再与解热镇痛药(如大黄酸)相偶联，可能得到疗效更好的抗骨关节炎的骨靶向化合物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有趋骨性的双膦酸大黄酸醚衍生物。

本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是提供一种具有通式(I)的双膦酸大黄酸醚衍生物类化合物：

式(I)中：

R₁表示氢原子，取代的或未取代的C_1-6烷基或苯甲基；

R₂表示氢原子或乙酰基；

R₃表示氢原子、甲基、乙基或苯甲基；

n为1-5中任意整数。

本发明还提供了所述的双膦酸大黄酸醚类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

第一步：将式(III)所示化合物溶解于四氢呋喃中，加入式(II)所示化合物和三苯基膦，搅拌并于-5-0℃冰盐浴下滴加偶氮二羧酸二乙酯，于室温下进行米曲罗布反应16h，其反应式如下：

上述式(I)、(II)、(III)所示的化合物中：

R₁表示氢原子，取代的或未取代的C_1-6烷基或苯甲基；

R₂表示氢原子或乙酰基；

R₃表示氢原子、甲基、乙基或苯甲基；

n为1-5中任意整数；

第二步：于水浴30-45℃减压蒸干四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解残渣，依次用水和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离；

在第一步和第二步中，式(III)所示化合物与四氢呋喃、式(II)所示化合物、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的质量比分别为1∶13.35∶(1.14-1.85)∶(1.15-1.45)∶(0.72-0.91)∶8.9。

在所述第二步后还可以有第三步：

将第二步所得产物溶解在四氢呋喃中，加入10wt％Pd-C催化剂，室温常压搅拌下催化氢解20-30h，过滤除掉Pd-C催化剂，减压回收溶剂；其中，第二步所得产物与四氢呋喃和Pd-C催化剂的质量比分别是1∶17.8∶(0.1-1)。