[发明专利]氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟比洛芬酯的新型眼用制剂——具体涉及一种氟比洛芬 酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，更具体的说其是一种含有纳米乳的高分子溶 液，以滴眼剂的形式给药后迅速在角膜表面形成凝胶，从而达到延缓药物的 消除，提高眼部滞留时间和局部生物利用度的目的。本发明还涉及该氟比洛 芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法。

背景技术

氟比洛芬是临床广泛使用的非甾体抗炎药，具有抗炎，止痛及解热作用， 用于疼痛或炎症疾病的治疗。我国已于1998年批准上海三维制药有限公司的 氟比洛芬原料药和片剂上市，用于治疗类风湿性关节炎，后又批准过缓释片。 氟比洛芬难溶于水，其眼部应用为采用氟比洛芬钠盐的普通滴眼溶液，主要 用于术后抗炎，治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其它眼前段炎症；预防 和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿；也用于治疗巨乳头性结 膜炎；抑制内眼手术中的瞳孔缩小。该制剂为普通溶液剂，在眼表滞留时间 短，清除迅速，临床上需反复多次给药，往往疗效欠佳。

氟比洛芬酯为氟比洛芬的乙酰氧基乙酯，可在体内羧基酯酶的作用下水 解生成氟比洛芬，抑制前列腺素的合成，从而发挥止痛和抗炎的作用。氟比 洛芬酯为无色至微黄透明油状物，具有一定的亲脂性，可溶于大豆油中制成 脂质微球乳液制剂，用于静脉注射。然而，目前国内外还没有其眼用制剂上 市。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其 制备方法。

根据本发明，提供了一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，基于

1000ml眼用纳米乳-原位凝胶制剂，主要由以下成分组成：

氟比洛芬酯                      100～500mg

油                              5～100g

乳化剂                          1～50g

增稠剂                          2～50g

渗透压调节剂                    适量

抑菌剂                          0.0～0.5g

pH调节剂                        适量

纯化水                          加至1000ml

处方中油为大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯(MCT)中的一种或多 种；乳化剂选择适合应用于眼部的安全无刺激性表面活性剂，包括卵磷脂， 如Tween60、Tween80的聚山梨酯类，聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻 油中的一种或多种；抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯 叔丁醇和山梨酸中的一种或多种；pH调节剂为三乙醇胺、NaOH和三羟甲基 氨基甲烷中的一种或多种。

处方中增稠剂为具有离子敏感特性的高分子材料，其选自各种型号的结 冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲 基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)等中的一种 或多种；并优选结冷胶或海藻酸钠。

其中，结冷胶分子量为10⁵-10⁷，甲基化程度<30％；海藻酸钠分子量为 1×10⁶-2.4×10⁶；瓜儿胶分子量约为220000；HPMC分子量为86000；MC分 子量为20000-380000；PVP分子量为5000-70000。

增稠剂的用量为每1000ml氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂中，含 有2～50g。该用量范围的制剂，在体外粘度较低(1.0-50.0cp)，流动性好， 可以方便地滴入眼内。入眼后能够受离子引发发生胶凝，形成原位凝胶。

渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。渗 透压调节剂在本发明中的含量，为使该制剂的渗透压在0.280-0.320 mOsmol/Kg(冰点渗透压法)的范围内。