[发明专利]一种羟尼酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种羟尼酮的制备方法。

背景技术

肝纤维化是慢性肝病进展中的共同病理基础，各种慢性损伤引起肝细胞变 性、坏死，纤维结缔组织异常增生并过度沉积，包裹再生的肝细胞，形成“假 小叶”破坏肝脏原有的组织结构，最终使肝脏形成结节状、变硬，肝脏功能随 之受损，乃至完全消失，形成肝硬化。全世界每年死于肝硬化者达近百万，且 仍成上升趋势，在欧美、日本、中国，肝硬化均为主要死亡原因之一，仅次于 脑血管意外、心血管疾病、恶性肿瘤之后。

多种慢性疾病均可引起肝纤维化，如慢性病毒性肝炎、慢性酒精中毒、胆 汁淤积、先天性酶缺陷的代谢障碍性疾病、长期接触毒物和药物等。其中，慢 性病毒性肝炎是最常见的原因，中国是乙型肝炎的高发区，约有76％的肝硬化 肝组织可检出HBV抗原。根据科学调查发现，全世界有5亿多乙型肝炎病毒携 带者，我国有60％的人群受过HBV感染，1.2亿人为HBsAg携带者，患慢性乙 型肝炎的病人超过3000万，其中20-30％以上经过5-10年将发展成为肝硬化， 而肝硬化中约20％将转为原发性肝癌。鉴于乙肝病毒、肝硬化、肝癌之间的连 锁关系，每年我国因乙肝后肝硬化、肝癌死亡者约40万人。肝纤维化、肝硬 化是影响肝病患者生活质量、医疗费用支出的主要原因之一。保肝护肝用药的 市场需求量逐年增加。目前可用于肝纤维化治疗的药物较少，病人和医生对安 全有效的药物需求较大。预计在中国肝纤维化药物市场份额约有24亿美元， 在日本约有19亿美元。迄今国际上还没有以肝纤维化为适应症的化学药品， 早期对羟尼酮(以下简称为式I化合物，其分子式如式I所示)的研究表明其 具有良好的药理学和毒理学特性，是治疗和预防肝纤维化和肝硬化的理想口服 药物。中国专利(CN2003000968)公开了式I化合物的一种合成方法，以2- 氨基-5甲基吡啶为起始原料，该方法用Me作为酚羟基保护基，其脱保护所用 的试剂价格昂贵，反应过程中容易形成剧毒气体，且污水废物处理繁琐，操作 繁琐，产率低(40％)

因此，本领域迫切需要提供一种羟尼酮的制备方法，它简便、易于操作， 反应条件温和，反应时间短，产率高，更安全且适用于大生产。

发明内容

本发明旨在提供一种羟尼酮的制备方法。

本发明提供了一种式I化合物的制备方法，

所述的方法包括步骤：

(1)将5—甲基吡啶酮和如式II的化合物混合得到如式III的化合物；和

(2)将如式III的化合物和脱羟基保护试剂反应得到如式I的化合物；

其中R是醚基；

在另一优选例中，所述的R选自苄基醚、环己基醚、叔丁基醚、4—吡啶甲基 醚、或四氢吡喃醚。

在另一优选例中，所述的脱羟基保护试剂选自下组的一种或多种：Pd-C/H2、 氟化氢、无水三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、草酸。

在另一优选例中，在步骤(1)前还包括步骤：

(1′)将对溴苯酚和羟基保护剂混合得到如式II的化合物；所述的羟基保护 剂选自下组：溴苄、环己烯、异丁烯、4—氯甲基吡啶、或2，3—二氢吡喃。

在另一优选例中，所述的方法包括步骤：

(a)将5—甲基吡啶酮和化合物2混合、反应得到化合物5；和

化合物2

化合物5

(b)将化合物5和脱羟基保护试剂反应得到如式I的化合物； 所述的脱羟基保护试剂选自对甲苯磺酸或草酸；

在另一优选例中，在步骤(a)前还包括步骤：

(a′)将对溴苯酚和2，3—二氢吡喃混合得到化合物2

在另一优选例中，步骤(a)在二甲基甲酰胺、无水碳酸钾和碘化亚铜的存在 下进行。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的脱羟基保护试剂是对甲苯磺酸，在20 —30℃反应0.5—3小时。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的脱羟基保护试剂是草酸水溶液，在40 —95℃反应0.5—3小时。

在另一优选例中，将对溴苯酚和2，3—二氢吡喃在含有二氯甲烷和对甲苯 磺酸的溶液中混合得到化合物2。