[发明专利]一类黄酮类化合物中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类黄酮类化合物中间体及其制备方法和应用。

背景技术

常见的缺血性疾病包括冠心病、脑供血不足、脑梗塞等心、脑血管缺血性疾病，是 危害人类健康的主要疾病之一。缺血性脑血管疾病占所有脑血管疾病的50～70％，具有 高发病率、高死亡率和高致残率的特点，近年来这类疾病发病率和死亡率一直高居首位， 严重危害人类的健康。

芹菜素7-O-β-D-葡萄糖苷-4`-O-α-L-鼠李糖苷(式A)(英文名： apigenin-7-O-β-D-glucopyranosyl-4`-O-α-L-rhamnopyranosid)为黄酮类化合物，可从毛莨 属植物、如扬子毛莨(Ranunculus sieboldii)及石龙芮毛莨(R.sceleratus)中提取分离得 到，具有一定抗肿瘤、抗HBV和HSV-1的作用.(潘运雪，扬毛子莨中的化学成分研究， 中国中药杂志2001，8：546-548)。

最近发现式A化合物具有良好的防治缺血性疾病作用，通过垂体后叶素引起大鼠心 肌缺血模型、异丙肾上腺素引起大鼠心肌缺血模型、豚鼠立体心脏模型研究其对于心肌 缺血影响，证明其可显著降低心率、心肌收缩力及心输出量。以光化学法致大鼠局部性 脑缺血模型对式A化合物进行活性测试，发现式A在2.5mg～5mg/kg的浓度下对脑缺血 疾病具有非常显著的作用，效果好于阳性对照药物尼莫地平(.夏玉叶等，芹菜素7-O-β-D- 葡萄糖-4’-O-α-L-鼠李糖苷的新应用，CN101053570A)。

式A化合物在植物中含量低、分离提取困难且效率低，干重17kg的药材中仅能提取 得165mg式A化合物(Li H，Zhou C，et al.Evaluation of antiviral activity of compounds isolated from Ranunculus sieboldii and Ranunculus sceleratus.Plant Med2005，12： 1128-1133)。但在实际的研究应用中，需大量纯度可靠的式A纯品，仅靠植物分离提取 式A化合物无法满足需求。

因此，亟需寻求简洁的制备式A化合物的新的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的从植物中分离提取式A化合物操作复 杂繁琐，提取效率低，难以满足研究应用的需要的缺陷，提供一种合成式A化合物的新 中间体化合物及其制备方法，以及其在制备式A化合物中的应用。

本发明的黄酮类化合物中间体如式E所示：

其中，R₁为-CO(CH₂)_nCH₃或苯甲酰基；n＝0～8；Bn为苄基。

本发明还涉及如式E所示的黄酮类化合物中间体的制备方法，其包括如下步骤：在 非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂中，在碱性试剂作用下，如式F所示的化合物经选择 性脱羟基保护基反应，即可制得如式E所示的化合物。

其中，R₁为-CO(CH₂)_nCH₃或苯甲酰基；n＝0～8，较佳的n＝4；Bn为苄基。

其中，所述的选择性脱羟基保护基的反应的各条件可选择有机合成领域该类反应的 常规条件，优选条件如下：所述的碱性试剂较佳的为碳酸钾、碳酸钠和氢氧化钾中的一 种或多种，更佳的为碳酸钾。所述的碱性试剂的用量较佳的为式F所示的化合物摩尔量 的0.1～0.3倍，更佳的为0.15倍。所述的非质子性溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述 的醇溶剂为甲醇和/或乙醇。所述的非质子性溶剂和醇溶剂的体积比较佳的为为1：2～2： 1，更佳的为1：1。所述的非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂较佳的为体积比为1：1 的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，或体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，更佳的 为体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。溶剂的用量可为反应物可溶解量的5～ 20倍，更佳的可为10倍。所述的选择性脱羟基保护基反应的温度较佳为—10℃～30℃， 更佳0℃～20℃。所述的选择性脱保护基的反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止， 一般为5～10小时。

本发明中，所述的如式F所示的化合物可参考文献(中国专利：CN200810036839) 公开的方法制得，合成路线为：