[发明专利]一类黄酮类化合物中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类黄酮类化合物中间体及其制备方法和应用。

背景技术

常见的缺血性疾病包括冠心病、脑供血不足、脑梗塞等心、脑血管缺血性疾病，是 危害人类健康的主要疾病之一。缺血性脑血管疾病占所有脑血管疾病的50～70％，具有 高发病率、高死亡率和高致残率的特点，近年来这类疾病发病率和死亡率一直高居首位， 严重危害人类的健康。

芹菜素7-O-β-D-葡萄糖苷-4`-O-α-L-鼠李糖苷(式A)(英文名： apigenin-7-O-β-D-glucopyranosyl-4`-O-α-L-rhamnopyranosid)为黄酮类化合物，可从毛莨 属植物、如扬子毛莨(Ranunculus sieboldii)及石龙芮毛莨(R.sceleratus)中提取分离得 到，具有一定抗肿瘤、抗HBV和HSV-1的作用.(潘运雪，扬毛子莨中的化学成分研究， 中国中药杂志2001，8：546-548)。

式A

最近发现式A化合物具有良好的防治缺血性疾病作用，通过垂体后叶素引起大鼠心 肌缺血模型、异丙肾上腺素引起大鼠心肌缺血模型、豚鼠立体心脏模型研究其对于心肌 缺血影响，证明其可显著降低心率、心肌收缩力及心输出量。以光化学法致大鼠局部性 脑缺血模型对式A化合物进行活性测试，发现式A在2.5mg～5mg/kg的浓度下对脑缺血 疾病具有非常显著的作用，效果好于阳性对照药物尼莫地平(.夏玉叶等，芹菜素7-O-β-D- 葡萄糖-4’-O-α-L-鼠李糖苷的新应用，CN101053570A)。

式A化合物在植物中含量低、分离提取困难且效率低，干重17kg的药材中仅能提取 得165mg式A化合物(Li H，Zhou C，et al.Evaluation of antiviral activity of compounds isolated from Ranunculus sieboldii and Ranunculus sceleratus.Plant Med2005，12： 1128-1133)。但在实际的研究应用中，需大量纯度可靠的式A纯品，仅靠植物分离提取 式A化合物无法满足需求。

因此，亟需寻求简洁的制备式A化合物的新的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的从植物中分离提取式A化合物操作复 杂繁琐，提取效率低，难以满足研究应用的需要的缺陷，提供一种合成式A化合物的新 中间体化合物及其制备方法，以及其在制备式A化合物中的应用。

本发明的黄酮类化合物中间体如式D所示：

式D

其中，R₁为-CO(CH₂)_nCH₃或苯甲酰基；n＝0～8，较佳的n＝4；Bn为苄基；Bz为苯甲酰基。

本发明还涉及如式D所示的黄酮类化合物中间体的制备方法，其包括如下步骤：在 非质子性溶剂中，在缩合试剂作用下，如式E所示的化合物与式I所示的2，3，4-三苯 甲酰氧基鼠李糖进行反应，即可制得到式D所示的化合物。

其中，R₁为-CO(CH₂)_nCH₃或苯甲酰基；n＝0～8，较佳的n＝4；Bn为苄基；Bz为苯甲酰基。

上述反应为Mitsunobu反应，各反应条件可按有机合成领域Mitsunobu反应的常规 条件进行选择，优选条件如下：所述的缩合剂较佳的为三苯基膦联用偶氮二羧酸二乙酯， 或者三苯基膦联用偶氮二羧酸二苄酯，更佳的为三苯基膦联用偶氮二羧酸二乙酯。缩合 剂为两种化合物的联用，两种化合物之间的摩尔比较佳的为1：1.5～1.5：1，更佳的为1： 1。如式E所示的化合物、式I所示的2，3，4-三苯甲酰氧基鼠李糖和缩合试剂的摩尔比 较佳的为1：1：1.2～1：2：4，更佳的为1：1.2：1.8。所述的非质子性溶剂较佳的为二 氯甲烷和/或二甲基甲酰胺，更佳的为二甲基甲酰胺。溶剂的用量可为反应物可溶解量的 5～20倍，更佳的为10倍。反应温度较佳的为—30℃～30℃，更佳的为—20℃～20℃。 反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为10～15小时。