[发明专利]一种温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种用于阴道给药的生物粘附性原位凝胶缓释制剂及 其制备方法。

背景技术

女性生殖系统炎症是妇科常见病，感染可发生于下生殖道如外阴炎、阴道炎及宫颈 炎；也可侵袭上生殖道即内生殖器而引起盆腔炎。据有关资料统计，我国70％的成年 妇女有不同程度的妇科炎症。目前值得注意的是生殖道病毒感染及性传播疾病呈上升 趋势，不仅威胁妇女本身健康而且遗害子女后代，病原体可通过胎盘引起宫内感染， 分娩过程产道感染，以及通过生后哺乳等环节，感染胎儿及新生儿，造成流产、早产、 先天发育畸形、智力低下等严重后果。为了保证妇女健康及下一代子女健康，对防治 女性生殖系统疾病感染应予高度重视。

阴道给药是治疗女性生殖系统疾病的重要给药途径之一，其能够将药物直接递送到 患处局部，具有局部浓度高、全身副作用小的优势。目前已有的阴道用药物剂型大致 可以分成三类：第一类是固体剂型，包括阴道栓剂、阴道片剂、阴道泡腾片剂、阴道 胶囊剂，在用药后由阴道内分泌的液体来溶解和分散的药物，该类制剂最容易出现阴 道内分布不均匀的问题；第二类是半固体制剂，包括阴道软膏、阴道霜剂、阴道膜剂、 阴道凝胶剂，需要借助涂布器具将其涂布于阴道内表面，该类制剂虽然在阴道粘膜表 面的附着性好，但是难以保证涂布的均匀，容易出现用药死角(例如阴道穹窿部)，而 且给药不够方便；第三类是溶液剂，如阴道洗剂、喷雾剂、泡腾剂液、加压泡腾剂液， 需要借助器械注入阴道内，该类制剂最易分布均匀，但是附着性差，容易流失。因此， 开发兼有给药方便、均匀分布良好和生物粘附强的阴道用制剂是当务之急。

原位凝胶的出现为这个问题的解决带来了曙光。原位凝胶是温度敏感的高分子聚合 物、pH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的水溶液，在适宜的环 境因素的刺激能够由溶液状态转变为凝胶态。该给药系统，融合溶液与凝胶的优点， 可避免上述三类制剂固有的缺点，具有良好的应用前景。

温度敏感原位凝胶是目前研究最广泛的一类原位凝胶，其中poloxamer类高聚物 是其中研究和应用最多的一类凝胶材料，已有公开的专利：以poloxamer为单一凝胶 基质的专利(例如Supository composition of the drug which undergo the hepatic first-pass effect.WO9730693)，有通过将不同型号的泊洛沙姆配伍使用以具有适宜 相转变温度的专利(具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，专利公开号： CN1377706A，)，有将poloxamer与其他生物粘附性高分子合用以获得生物粘附性原位 凝胶的专利(例如Thermoreversible gel as aliquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation.EP0551626)，还有将poloxamer与其他具有特定性质的 高分子联用以获得用于特殊用途的原位凝胶，例如将poloxamer与高吸水性的交联多 糖联用获得用于创伤愈合的凝胶(Wound gels，US7,083,806)，和将poloxamer与胶 原联用获得用于病毒载体的凝胶(Hydrogel compositions for controlled delivery of virus vectors and methods of use thereof.6,333,194)。涉及到的给药途径包 括眼部给药(见上文，CN1377706A；可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法， CN1397272A)以及通过身体腔道的给药，包括口腔、鼻腔、直肠和阴道给药(RECTAL AND VAGINAL SUPPOSITORIES CONTAINING BIOADHESIVE BROMOCRIPTINE AND POLOXAMER WO2006099877；一种热敏凝胶制剂及其制备方法CN1814253A；阴道用新型药物制剂， CN1872026A；一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，CN1593386A)。