[发明专利]新的普伐他汀内酯的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及普伐他汀(Pravastatin)内酯的晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。

背景技术

本发明涉及普伐他汀内酯的晶型。

已知普伐他汀内酯的化学命名为2-甲基丁酸-1，2，3，7，8，8α-六氢-3-羟基-7-甲基-8-[2-(四 氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃基-2)乙基]-1-萘酚酯，普伐他汀内酯具有下述结构式：

普伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，用于高血脂症、动脉粥样硬化等的治疗，是普伐 他汀内酯的内酯环开环后的羧酸形式，于1991年上市，普伐他汀因以具有活性的开放酸盐结 构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400～1200 倍，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用，因而不良反应少。

药物多晶现象通常定义为药物具有两种或两种不同晶体结构的现象。固体药物在析出晶 体时受到各种因素的影响，由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能发生变化， 从而表现为不同种晶型。药物分子在结晶时也可以包裹溶剂分子，与不同溶剂分子结合形成 不同的晶型。此外，药物分子也可能呈现非晶态形态。因此，晶型是药物的一个重要的理化 性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，其理化性质如熔点、溶解度、稳定性等可能 不同，这可能会影响药物在体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效 和安全性，因此，研究药物的多晶型，通过对多晶型药物各个理化性质如生物利用度、溶出 度、稳定性等的比较和筛选，有利于选择和增进药物疗效，保证固体原料药及其制剂在制备 和储存过程中的稳定性及晶型含量的一致性。

普伐他汀的常规制备方法多为美伐他汀经生物转化而得。该种制备方法描述于专利 US6750366、US6696599、US2004259216、US2005153422等中，在专利US2004167352、 US2005215636等中描述了发酵液中普伐他汀钠的分离纯化方法，在专利US6740775、 US6790984、US2005288370、CN1205172c、WO0110813(A1)等中描述了多种普伐他汀钠的晶 型及其制备方法，但未见普伐他汀内酯的纯化、晶型及制备方法的报道。

普伐他汀内酯与洛伐他汀、辛伐他汀一样，可视为普伐他汀的非活性前体，即前体药物， 在体内经水解酶代谢为普伐他汀从而抑制HMG-CoA还原酶。因此有必要研究普伐他汀内酯 的多晶型情况。

发明内容

本发明的目的在于提供新的普伐他汀内酯的多晶型物形态A、B、C、D、E。

本发明的目的还在于提供A、B、C、D、E这四种晶型的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，含有有效的普伐他汀内酯A、B、C、D、E 型多晶和可药用载体。

详细发明内容如下：

本发明涉及提供新的普伐他汀内酯的下列多晶型：A、B、C、D、E型

在用d-值(表示的特征峰7.2(w)，9.7(m)，10.0(w)，13.5(w)，14.0(w)，14.9(m)，16.9(w)， 18.1(w)，18.4(vw)，19.5(vs)，20.2(w)，20.7(w)，21.3(w)，21.8(vw)，23.2(w)，23.6(w)，25.6(vw)， 26.3(vw)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的普伐他汀内酯的多晶型在本发明中被称为A型。 在此以及下述的括号中的缩写表示：(vs)＝很强峰；(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝ 很弱峰。

在用d-值()表示的特征峰9.1(s)，10.3(m)，11.4(w)，12.1(w)，13.7(w)，15.9(m)，16.5(vs)， 17.2(w)，18.2(m)，18.8(w)，20.5(m)，21.8(w)，22.7(w)，24.1(vw)，27.6(w)处具有特征X-射 线粉末衍射图谱的普伐他汀内酯的多晶型在本发明中被称为B型。

在用d-值()表示的特征峰6.2(vs)，9.7(m)，17.0(s)，20.3(w)，22.2(w)处具有特征X-射线 粉末衍射图谱的普伐他汀内酯的多晶型在本发明中被称为C型。