[发明专利]一种制备4,5,6,7－四氢普伐他汀及其钠盐的方法和固体结晶形式

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备4，5，6，7-四氢普伐他汀及其钠盐的方法，本发明还涉及一种固态晶体的4，5，6，7-四氢普伐他汀及其钠盐的制备方法。

背景技术

洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀及其衍生物和类似物已知是HMG-CoA还原酶抑制剂并被用作抗高胆固醇血药广泛用于临床。

例如，文献报道普伐他汀中萘环结构中的共轭双键被还原加上两个氢生成的2H-普伐他汀具有抑制肝脏中胆固醇合成的作用，可用于高胆固醇血症及动脉粥样硬化的治疗，该研究还指出，2H-普伐他汀在体内更难代谢、不易失活，这意味着2H-普伐他汀的活性能更持久，并可能较普伐他汀更为有效。

本发明涉及的4，5，6，7-四氢普伐他汀是普伐他汀中萘环结构中两个双键均被还原即加上4个氢的产物，研究发现4，5，6，7-四氢普伐他汀具有细胞选择性(特别是指对肝细胞的选择性)的HMG-CoA还原酶抑制作用，可用于抗高胆固醇血症类药物的制备。此外，该研究也认为这类化合物可以用于胆结石、癌症的治疗，并具有抗真菌活性。

目前已有4，5，6，7-四氢普伐他汀及其钠盐的合成方法报道，描述在EP0450559A1中，该合成方法以普伐他汀的非对映异构体为起始原料，经过上硅醚保护基、还原、内酯环水解开环、构型反转关环、脱保护基、构型反转等多步反应得4，5，6，7-四氢普伐他汀。4，5，6，7-四氢普伐他汀再经碱性水解开环得相应的4，5，6，7-四氢普伐他汀钠盐。

该方法的缺点是合成步骤较长，反应复杂，总反应收率低。如上保护基反应中条件较为苛刻，需在氩气或氮气保护下进行；还原反应中主要采用10％的Pt-C催化剂在室温下催化氢化，价格较昂贵，且反应时间较长，一般14.5h，需过夜反应，不利于监控反应，同时还会得到脱去硅醚保护基的副产物，降低收率；涉及两个手性碳的构型转化反应，最终产物通常为光学混合物，要想得到单一纯手性化合物必须进行手性分离。

在EP0419856A2中也有关于4，5，6，7-四氢普伐他汀的合成方法描述，类似于EP0450559A1，该方法同样也包括上硅醚保护基、还原、脱保护基等步骤，其中还原反应采用的是Pt-C、Pd-C及氧化铂等，依催化剂不同，反应时间不同，但总体来说反应时间较长，需4-24h。

上述合成方法存在的问题都限制了4，5，6，7-四氢普伐他汀及其钠盐的开发、利用。

与无定形结构相比，固态晶体结构的优点在于其理化参数更为确定，而且它们更加稳定。对于天然状态下不稳定、对不同的周围环境影响敏感的物质而言，后一特性尤为重要。对于可能作为药物开发的化合物来说，不同固体形式、不同晶体形式的化合物在水溶液中的溶解度、特别是在患者胃液中的溶解度会有差异，进而影响生物利用度及药效，此外同一物质的不同晶体结构也会影响药物制剂的难易程度，因此有必要对可能成药的化合物的晶体形式进行研究。例如已有研究指出一般采用的无定形形式的普伐他汀钠对周围环境如光、PH、温度等这些负面影响就极其敏感，表现为化合物不稳定，增加了质量控制难度。在CN1368948A中提供了一种普伐他汀钠盐的晶体形式和制备方法，发现该晶体形式的普伐他汀钠盐较无定形形式的普伐他汀钠盐纯度更高，更稳定，尤其适合于制备用于治疗高胆固醇血症和高脂血症的药物产品。

已知迄今未见有关4，5，6，7-四氢普伐他汀及其钠盐固态晶体制备及研究的文献报道。

附图概述

附图1是本发明提供的4，5，6，7-四氢普伐他汀钠固态晶体的特征粉末X-射线衍射图。

发明内容

本发明的目的在于能够克服现有技术存在的合成步骤长、反应复杂、总收率低、特别是氢化反应时间长等不足之处，提供一种收率高、操作简单的合成4H-普伐他汀及其钠盐的方法和新型催化剂。

4，5，6，7-四氢普伐他汀及4，5，6，7-四氢普伐他汀钠盐的结构如下：

本发明制备普伐他汀的步骤如下：

分别以普伐他汀和普伐他汀钠盐为起始原料，经一步还原反应直接制得4，5，6，7-四氢普伐他汀及4，5，6，7-四氢普伐他汀钠盐或者以4，5，6，7-四氢普伐他汀经碱化制备4，5，6，7-四氢普伐他汀钠。。

本发明可采用常用的化学还原法和催化氢化法来进行上述还原反应。化学还原法包括金属还原剂铝、钠等、金属氢化物硼氢化钠等，催化氢化法包括采用镍催化剂、铂催化剂、钯催化剂、钌催化剂等。优选采用催化氢化还原法，特别优选自制的Pd-碳纳米管及Pd-C作为催化剂。