[发明专利]制备4-取代-2-哌嗪羧酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及消旋4-取代-2-哌嗪羧酸(1)及(R)或(S)4-取代-2-哌嗪羧酸(2)的制备方法，该化合物是制备包括茚地那韦(化合物J)在内的HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体，本发明属于精细化工(药物合成)领域。

式一

背景技术

茚地那韦是一种特异性HIV病毒蛋白酶抑制剂，是已经上市的抗艾滋病(AIDS)药物。

式二

化合物(2)是制备抗艾滋病药物茚地那韦(J)的关键中间体，从化合物(2)经过简单酰胺化反应得到化合物(3)从而可进一步合成茚地那韦。从现有文献看，还没有关于从2-哌嗪羧酸出发制备4-取代-2-哌嗪羧酸(化合物2)的相关报道，化合物(3)则通过以下方法制备：

1、专利US005650412经过一个四步反应制备得到目标产物，见式三。

式三

此方法中2-哌嗪羧酸与(Boc)₂O反应时1、4位氮都将参与反应，反应选择性差；另外酰胺化需要用到昂贵的缩合剂EDC和HOBt，成本高，不利于工业化生产；此方法采用分别保护1位和4位氮原子，从而得到4-取代哌嗪酰胺，反应存在选择性差、操作繁琐等缺点。

2、US005618939、EP541168，US5612484，US5612217，US5489685，US5977364等专利文献中报道了如式四的制备方法。

式四

该路线的缺点在于非目标构型产物(R)-哌嗪-2-叔丁基羧酰胺消旋困难，其消旋条件苛刻，消旋效果也不好；另外L-焦谷氨酸的拆分效果也不理想，需要多次重结晶；更重要的是该方法同样存在1、4位氮选择性反应，从而带来1-取代、1，4-二取代的副产物，不仅影响了反应收率也使产物的分离纯化变得更困难。

另外化合物(3)的合成方法还可以参考CN1491945；US5977364；CN1491945；US5856485；US5723615；Tetrahedron Lett.1997，38：3183等。

上述合成方法存在以下缺点：(i)在得到4-取代哌嗪衍生物的同时不可避免的得到1-取代，1，4-二取代的副产物，极大影响了反应的收率；(ii)由于1-取代，1，4-二取代的副产物与目标产物结构类似，使产品的分离纯化变得困难并直接影响了产品的纯度；(iii)上述反应还存在操作繁琐、成本高、不利于工业化生产等缺点。

发明内容

本发明提供了-种路线新颖，操作简单，成本低廉，选择性高的制备消旋4-取代-2-哌嗪羧酸(1)及(R)或(S)4-取代-2-哌嗪羧酸(2)的新方法。

本发明利用某些过渡金属M²⁺离子可与2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基(α-氨基酸)络合的特性而同时将它们保护起来；再与R-X反应，R基则选择性地与4位氮原子反应；金属络合物去络合后得到4-取代-2-哌嗪羧酸。

根据上述原理，本发明主要包括以下不是严格区分的操作步骤：

2-哌嗪羧酸与过渡金属离子M²⁺络合，利用α-氨基酸与金属离子络合特性选择性保护2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基，得络合物(6)；络合物(6)与R-X反应，反应只能发生在4位氮原子上，从而实现选择性4位氮取代生成金属络合物(7)；络合物(7)脱络合，得目标产物(8)。

化合物(7)也可从原料2-哌嗪羧酸开始，采用“一锅法”制备。

本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下式五所示(以下反应路线仅为示意，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)：

式五

本发明提供的化合物(6)的制备方法为：将化合物(4)或其盐(如盐酸盐、钠盐等)悬浮于水中；在室温下滴加碱；再加入M²⁺于反应液中，加热至60～100℃并维持10～60分钟，得络合物(6)；

式六

所述反应用水为溶剂；所述水的用量按每1g化合物(4)计算为2～6mL；

所述碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、有机碱(如三乙胺、吡啶等)等中的一种或一种以上的混合物；无机碱配成10～40％的水溶液，有机碱直接应用；碱与化合物(4)的摩尔比为1～3∶1；