[发明专利]制备4-取代-2-哌嗪羧酸的方法

权利要求书

1.一种选择性制备消旋4-取代-2-哌嗪羧酸(1)和(R)或(S)4-取代-2-哌嗪羧酸(2)的方法，

特征在于利用某些过渡金属M²⁺离子可与2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基(α-氨基酸)络合的特性而同时将它们保护起来；再与R-X反应，R基则选择性地与4位氮原子反应；金属络合物去络合后得到目标产物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于主要包括以下不是严格区分的操作步骤：

2-哌嗪羧酸与过渡金属离子M²⁺络合，利用α-氨基酸与金属离子络合特性选择性保护2-哌嗪羧酸的1位氨基和2位羧基，得络合物(6)；络合物(6)与R-X反应，反应只能发生在4位氮原子上，从而实现选择性4位氮取代生成金属络合物(7)；络合物(7)脱络合，得目标产物(8)。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于络合物(6)由以下方法制备：

将化合物(4)或其盐悬浮于水中；在室温下滴加碱；再加入M²⁺于反应液中，加热至60～100℃并维持10～60分钟，得络合物(6)。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的一种或一种以上的混合物，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾为无机碱、无机碱配成10～40％的水溶液，三乙胺、吡啶为有机碱，有机碱直接应用，所述碱与化合物(4)的摩尔比为1～3∶1。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述M²⁺选自Cu、Fe、Co、Ni过渡金属的盐或其氧化物、氢氧化物，所述金属的盐或其氧化物、氢氧化物与2-哌嗪羧酸的摩尔比为1～0.5∶1，优选为为0.5～0.6∶1。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于络合物(7)由以下方法制备：将R-X加入络合物(6)的水或有机溶液中反应，同时用碱调节pH值，使体系pH值维持在6～12之间，反应温度在-10～100℃，TLC检测反应进程，反应完全后过滤得产物(7)。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述反应R选自烷基、苄基、(吡啶-3-基)甲基(比考基)、R₁OCO(其中R₁选自C1～10烷基、苄基、取代芳基、取代杂芳基)、R₂CO基(其中R₂选自烷烃基、芳基)，最佳为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基；X选自卤素、磺酸基，烷氧羰基。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯(多)取代苯，甲醇、乙醇C₁-C₈醇，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷卤代溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯C₄-C₈酯类溶剂，丙酮、四氢呋喃或者它们的混合溶剂，所述水或有机溶剂的用量按每1g R-X计算为1～5mL。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于R-X与化合物(4)的摩尔比为1～2∶1，优选为为1.1～1.5∶1。

10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、有机碱中的一种或一种以上的混合物，有机碱为三乙胺或吡啶，碱用量与R-X的摩尔比为1～2∶1。

11.如权利要求2～10之一所述的制备方法，化合物(7)可以从原料2-哌嗪羧酸开始，采用“一锅法”制备。

12.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物(8)由以下方法制备：将络合物(7)用合适的方法脱络合，方法选自(i)通硫化氢气体；(ii)加硫化钠水溶液，(iii)与水溶性强酸反应等已知的脱α-氨基酸与金属络合方法，脱络合后得产物(8)。

13、如权利要求1～10或12所述的制备方法，其特征在于所得产物(8)为消旋4-取代-2-哌嗪羧酸(1)或(R)或(S)4-取代-2-哌嗪羧酸(2)中的一种，视反应原料而定。