[发明专利]具有CB1激动活性,CB1部分激动活性或CB1拮抗活性的1H-咪唑衍生物

说明书

本发明申请日为2002年9月17日的中国专利申请02818346.0的 分案申请，原申请的发明名称为“具有CB₁激动活性，CB₁部分激动活 性或CB₁拮抗活性的1H-咪唑衍生物”。

本发明涉及一组新的1H-咪唑衍生物，涉及这些化合物的制备方法，和涉 及含有这些化合物中的一种或几种作为活性成分的药物组合物。这些1H-咪 唑衍生物是有效的大麻素(cannabinoid)-CB₁受体激动剂，部分激动剂或拮 抗剂，用于治疗精神病和神经病，以及涉及大麻素神经传递的其它疾病。

大麻素存在印度hemp Cannabis sativa中，并且几个世纪以来一 直被用作药物(Mechoulam，R.和Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem. 1987，24，159)。但是，只是在过去的十年里大麻素领域的研究才揭示 关于大麻素受体和它们的(内源)激动剂和拮抗剂的关键信息。大麻 素受体两种不同亚型(CB₁和CB₂)的发现和随后的克隆刺激了对于新的 大麻素受体拮抗剂的研究(Munro，S.等，Nature 1993，365，61. Matsuda，L.A.和Bonner，T.I.Cannabinoid Receptors，Pertwee， R.G.编著，1995，117，Academic Press，London)。另外，制药公司 开始对开发用于治疗与大麻素体系失调相关的疾病的大麻素药物感兴 趣(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr. Opin.In CPNS Investigational Drugs 1999，1，587.Greenberg， D.A.Drug News Perspect.1999，12，458.Pertwee，R.G.，Progress in Neurobiology 2001，63，569)。迄今为止，几种CB₁受体拮抗剂是 已知的。Sanofi公开了二芳基吡唑同类作为选择性CB₁受体拮抗剂。 代表性例子是SR-141716A(Dutta，A.K.等，Med.Chem.Res.1994，5， 54.Lan，R.等，J.Med.Chem.1999，42，769。Nakamura-Palacios， E.M.等，CNS Drug Rev.1999，5，43)。CP-272871是一种吡唑衍生 物，象SR141716A，但是与SR141716A相比效力较低并且对CB₁受体亚 型选择性较低(Meschler，J.P.等，Biochem.Pharmacol.2000，60， 1315)。有人公开了氨基烷基吲哚是CB₁受体拮抗剂。代表性例子是 lodopravadoline(AM-630)，它是1995年引入的。AM-630是中度活 性CB₁受体拮抗剂，在一些测试中表现为弱的部分激动剂(Hosohata，K. 等，Life Sci.1997，61，PL115)。来自Eli Lilly的研究者描述芳 基-芳酰基取代的苯并呋喃是选择性CB₁受体拮抗剂(例如LY-320135) (Felder，C.C.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。3- 烷基-5，5’-二苯基咪唑啉-二酮被描述是大麻素受体配体，指出它是大 麻素拮抗剂(Kanyonyo，M.等，Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9， 2233)。Aventis Pharma要求保护二芳基亚甲基氮杂环丁烷类似物作 为CB₁受体拮抗剂(Mignani，S.等，专利FR 2783246，2000；Chem. Abstr.2000，132，236982)。Sanofi-Synthelabo要求保护三环吡唑 作为CB₁拮抗剂(Barth，F.等，专利WO 0132663，2001；Chem.Abstr. 2001，134，340504)。令人感兴趣的，据报道很多CB₁受体拮抗剂体 外行为象逆反的激动剂(Landsman，R.S.等，Eur.J.Pharmacol. 1997，334，R1)。还有人报道吡唑大麻素是CB₁受体部分激动剂，在体 内表现出大麻模拟效果(Wiley，J.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 2001，296，1013)。很多类别CB₁受体激动剂是已知的，例如典型的大 麻素(例如Δ⁹-THC)，非典型的大麻素，氨基烷基吲哚和类二十烷 (eicosanoids)(例如anandamide)。有综述提供了有关大麻素研究 领域很好的综述(Mechoulam，R.等，Prog.Med.Chem.1998，35， 199。Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam， R.等，Eur.J.Pharmacol.1998，359，1。Williamson，E.M.和Evans， F.J.Drugs 2000，60，1303.Pertwee，R.G.Addiction Biology 2000，5，37。Robson，P.Br.J.Psychiatry 2001，178，107。 Pertwee，R.G.Prog.Neurobiol.2001，63，569。Goya，P.和 Jagerovic，N.Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，1529。Pertwee， R.G.Gut 2001，48，859)。