[发明专利]一种氨曲南化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨曲南化合物精制方法，属于医药技术领域。

背景技术

氨曲南，化学名称为：[2S-[2α，3β(z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，结构式为：

氨曲南为美国施宝贵公司开发的一种抗菌药物，1984年在意大利上市，它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、淋病等。

一些参考文献报到了氨曲南的制备技术，例如美国专利US4775670、US5194604和US4946838，中国专利CN1545514A和CN1681812A均报道了制备氨曲南的方法，但这些方法制备的氨曲南存在一个共同的问题，就是纯度不高，很少能够达到98％以上，该系列专利中更是没有提供一种精制氨曲南的方法。

发明内容

为了克服现有技术制备的氨曲南纯度低的缺陷，本发明提供一种高纯度氨曲南的制备方法，具体地说提供一种氨曲南的精制方法。

本发明提供的氨曲南的精制方法为，技术方案包括如下步骤：向氨曲南粗品中加入碱性溶液调节pH值，经Hp-20树脂纯化，收集洗脱液，减压浓缩，再用酸性溶液调节pH值，析出固体，离心洗涤，干燥，得氨曲南精制品。

具体地说，本发明提供一种氨曲南的精制方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将氨曲南粗品溶液调节pH值为5.0～6.0；(2)步骤(1)所得溶液经Hp-20树脂分离，以纯水为洗脱剂，收集含氨曲南的洗脱液；(3)将步骤(2)所得洗脱液调节pH值为1.0～2.0，收集所析出的固体，得到氨曲南精制品。

上述所述方法，其中步骤(1)中采用碱调节pH值，所述碱没有特别限制，例如可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或两种以上。本发明优选采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠。

上述所述方法，其中步骤(3)中采用酸调节pH值，所述酸没有特别限制，优选采用无机强酸，例如选自盐酸、硫酸或者硝酸。

本发明的实施方案，作为优选，具体步骤为：在0～2℃搅拌下向氨曲南粗品中加入1～8mol/L碱性溶液调节pH值至5.5，经Hp-20树脂以纯化水为洗脱剂纯化，收集洗脱液，减压浓缩，再用0.5～5mol/L酸性溶液调节pH值至1.5，析出固体，离心机离心，过滤，滤饼用纯化水洗涤，30℃真空干燥6～12小时，得氨曲南精制品。

上述实施方案中，碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠的水溶液。

上述实施方案中，酸性溶液为盐酸溶液。

上述实施方案所得的氨曲南精制品，以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)控制杂斑不超过1％。因此，本发明方法，所得到的氨曲南精制品，其纯度不低于99％。

在本发明方案中，通过选用酸碱法和特定类型树脂分离法相结合的精制方法纯化氨曲南，先将氨曲南和碱性溶液反应得到溶于水氨曲南盐，然后通过Hp-20树脂进行选择性吸附分离，除去水不溶性杂质，再经过洗脱得到氨曲南盐溶液，进一步酸化，过滤，洗涤，干燥，得到高纯度的氨曲南，氨曲南精制品的纯度不低于99％。本发明从根本上改变了国内外氨曲南原料纯度较低的现状，单纯地从一个面解决的氨曲南原料面临的难题，改善了由于杂质较多引发的一系列临床不良反应。此外，本发明方法收率高，得到纯度不低于99％的氨曲南的总体收率，不低于90％。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

以下实施例所用Hp-20树脂购自上海亚东核级树脂有限公司。

实施例1