[发明专利]槲皮素及其衍生物的铂类配合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一类新的具有药用价值的槲皮素或其衍生物与铂的配合物及其盐类，包括其制备方法和应用。 

背景技术

癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。世界卫生组织公布的统计数据表明，从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人，全世界每年约有700万人死于各种肿瘤，2001年世界肿瘤发病率和死亡率比1990年上升了22％，是仅次于心血管疾病的第二大死因。我国卫生部公布的调查结果显示，我国全国肿瘤患数量达到286.5万人左右，同时每年约有212.7万名新增肿瘤患者，全国肿瘤死亡人数每年约有160多万人，其中胃癌、肝癌、肺癌、食管癌这四种癌症的死亡率为92.06/10万，占全部癌症死亡率的73.97％。随着环境的恶化及激素的大量使用，癌症发病率呈上升的趋势。因此，开发抗癌药物具有良好的社会效益和经济效益。 

目前临床上抗肿瘤药物的主要分为烷化剂、抗代谢药、金属铂类、植物生物碱和其它天然药、细胞毒素类抗生素等。铂类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，是20世纪60年代开发的新型抗肿瘤药。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿瘤的选择性好。其主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP～DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。现已相继成功开发了顺式-二氯二氨合铂即顺铂(Cisplatin)、顺式-1，1-环丁烷二羧酸二氨铂即卡铂(Carboplatin)、(Z)-二氨(羟基乙酸-O₁，-O₂)铂即奈达铂(Nedaplatin)、1R-反式-(1，2-环己二胺-N，N′)[草酸(Z-)-O，O′]合铂即奥沙利铂(Oxaliplatin)、顺式-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基1，3-二恶烷](双齿)铂即舒铂(Sunpla)和1，2二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂即洛铂(Lobaplatin)等，铂类抗肿瘤药具有抗肿瘤谱广、作用强等特点，而且铂类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的抑制率，而且扩大了抗肿瘤谱，由此巩固了铂类抗肿瘤药在临床治疗中的地位。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。 

但目前铂类抗肿瘤药物存在毒性较大，如骨髓抑制、肾脏毒性、神经损伤等，溶解度不好、抗癌谱相对较窄、还有耐药性等缺点。因此，设计和合成新型的铂类抗肿瘤药物仍是现在抗癌药研究的主要方向之一(刘伟平，张永俐，孙加林。贵金属。2005，26：47-52)。 

中药中含有很多具有抗肿瘤、解毒和抗氧化作用的成分。近两年为减少铂类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，把中药中的有效成分与铂结合寻找新药是一个新的开发方向，如中药斑蝥的有效成分斑蝥素与铂配合物(ZL 97102797.8、200510085430.9)，经过临床前的动物试验研究，显示了较好的抗肿瘤效果和较低的副作用。 

槲皮素(Quercetin)是最常见的黄酮类物质，化学名为3，5，7，3’，4’-五羟基黄酮，广泛存在于蔬菜、水果及中草药中。其分子式为C₁₅H₁₀O₇，分子结构式为：