[发明专利]类胰蛋白酶抑制剂的制备方法

说明书

本申请是中国发明专利申请(申请日：2005年2月18日；申请号：200580014049.1(国际申请号：PCT/EP2005/001676)；发明名称：类胰蛋白酶抑制剂的制备方法)的分案申请。 

本发明涉及可作为类胰蛋白酶抑制剂使用的化合物的制备方法，涉及可用于制备这类化合物的中间体，涉及这类中间体的制备方法，以及涉及这类中间体在制备这类化合物中的应用。 

发明背景 

肥大细胞介导的炎性病症，尤其是哮喘，是日益引起关注的公共卫生问题。哮喘的特征往往是气管和支气管对于免疫特异的变应原和一般的化学或物理刺激逐渐产生高反应性，从而导致慢性炎症的发生。含IgE受体的白细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱细胞，存在于支气管的上皮及下层平滑肌组织内。这些白细胞起初通过特定的吸入抗原与IgE受体结合而被激活，然后释放出许多化学介质。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶(chymase)和类胰蛋白酶的释放，从而导致细支气管收缩。 

类胰蛋白酶贮存于肥大细胞分泌粒中，是人肥大细胞的主要分泌蛋白酶。类胰蛋白酶与许多生物方法有关，包括引起血管扩张和支气管舒张的神经肽的降解(Caughey等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，244，第133-137页；Franconi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，248，第947-951页；及Tam等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1990，第3，27-32页)以及支气管对组胺的反应的调节(Sekizawa等，J.Clin.Invest.，1989，83，第175-179页)。 

因此，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用作抗炎剂(K Rice，P.A.Sprengler，关于药物发现和开发的目前见解(Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment)，1999，2，第463-474页)，尤其是可用于治疗慢性哮喘(M.Q.Zhang，H.Timmerman，Mediators Inflamm.，1997，112，第311-317页)， 也可用于治疗或预防过敏性鼻炎(S.J.Wilson等，Clin.Exp.Allergy，1998，28，第220-227页)、炎性肠病(S.C.Bischoff等，Histopathology，1996，28，第1-13页)、银屑病(A.Naukkarinen等，Arch.Dermatol.Res.，1993，285，第341-346页)、结膜炎(A.A.Irani等，J.Allergy Clin.Immunol.，1990，86，第34-40页)、异位性皮炎(A.Jarvikallio等，Br.J.Dermatol.，1997，136，第871-877页)、类风湿性关节炎(L.C Tetlow等，Ann.Rheum.Dis.，1998，54，第549-555页)、骨关节炎(M.G.Buckley等，J.Pathol.，1998，186，第67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎和关节软骨破坏疾病。 

此外，已发现类胰蛋白酶是成纤维细胞的有效促细胞分裂剂，这表明它参与了哮喘和间质性肺病的肺纤维化(Ruoss等，J.Clin.Invest.，1991，88，第493-499页)。 

因此，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗或预防纤维化病症(J.A.Cairns和A.F.Walls，J.Clin.Invest.，1997，99，第1313-1321页)，例如纤维化、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。 

另外，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果(M.Jeziorska等，J.Pathol.，1997，182，第115-122页)。 

人们还已经发现类胰蛋白酶可激活前基质溶素(prostromelysin)，前基质溶素又可激活胶原酶，从而分别引发软骨和牙周结缔组织的破坏。