[发明专利]类胰蛋白酶抑制剂的制备方法

权利要求书

1.制备式IV化合物的方法，

其中

R¹′是H、F、CF₃、OCF₃、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基、3元至10元 含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、 C₆-C₁₄芳基、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₆-C₁₄芳氧基、二(C₁-C₈烷基)氨基、二(C₃-C₁₀环烷基)氨基或二(C₆-C₁₄芳基)氨基；且

X是溴或碘，

该方法包括以下步骤：

a)活化5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，生成活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2- 糠酸；和

b)在溶剂中，使活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸与式VI化合物合并，

其中R¹’如式IV中定义且Boc是叔丁氧羰基。

2.权利要求1所述的方法，其中R¹’是氢。

3.权利要求1或2所述的方法，用于制备式IVc化合物，

其中Boc是叔丁氧羰基，

该方法包括以下步骤：

a)用亚硫酰氯处理5-溴-2-糠酸，生成5-溴-2-呋喃甲酰氯，以及

b)在溶剂中，在碱存在下，使5-溴-2-呋喃甲酰氯与式VIa化合物合并，

其中Boc是叔丁氧羰基。

4.制备式VI化合物或其盐的方法

其中R¹’是H、F、CF₃、OCF₃、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基、3元至 10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷 基、C₆-C₁₄芳基、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₆-C₁₄芳氧基、二(C₁-C₈烷基)氨基、二(C₃-C₁₀环烷基)氨基或二(C₆-C₁₄芳基)氨基；且

Boc是叔丁氧羰基，

该方法包括以下步骤：

a)在溶剂中，在碱存在下，用1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷处理式VII 的3-卤代苄胺的盐，

生成式VHI的1-(3-卤代苄基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷；

b)在溶剂中，于-80℃至-40℃温度下，用烷基锂化合物和1-苄基-4-哌啶 酮处理式VIII的1-(3-卤代苄基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊 烷，生成式IX的醇；

c)在溶剂中，用酸处理式IX的醇，生成式X的羟基哌啶基苄胺，为该酸 的盐形式；

d)用浓的非氧化性酸于70℃至150℃温度下处理式X的羟基哌啶基苄胺 的盐，再予以碱化，生成式XI的烯烃；

e)在溶剂中，在碱存在下，用焦碳酸二叔丁酯处理式XI的烯烃，生成式 XII的被保护的胺

其中Boc是叔丁氧羰基，且式IX、X、XI和XII中的Ph是苯基，式 VII和VIII中的X′是溴或碘，式VII、VIII、IX、X、XI和XH中的 R¹’如式VI中所定义；以及

所述方法进一步包括在溶剂中、在钯催化剂和酸存在下用氢处理式XII 的胺，生成式VI化合物或其盐。