[发明专利]一种依普罗沙坦的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及依普罗沙坦(Eprosartan)的精制方法，属药物化学领域。

背景技术

依普罗沙坦(式(4)化合物)，化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1氢-咪唑-5-基]-2-噻吩丙酸。依普罗沙坦是血管紧张素II受体阻断剂，是最新一代的抗高血压药物。临床研究表明该药对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压和心脏舒张压两方面都有疗效.且具有良好的安全性及耐受性。作为一种高效的选择性的血管紧张素亚型1(AT1)受体拮抗剂，依普罗沙坦通过阻断血管紧缩素II受体而起到抗高血压的作用。美国专利US5185351描述了其合成方法及用途。

US5185351描述了一系列咪唑类化合物的合成方法，其中也包括依普罗沙坦的合成。其中方法之一采用式(1)与式(2)化合物以甲苯为溶剂，在哌啶和苯甲酸催化体系催化脱水回流分水反应，然后浓缩至干后过柱，得到中间体式(3)化合物后，进一步水解脱酯基，从而得到式(4)化合物依普罗沙坦。

关于依普罗沙坦的精制，目前未见文献报道其精制方法。EP5185351报道了一种甲磺酸依普罗沙坦的精制方法，即在冰乙酸与乙酸乙酯溶剂中精制甲磺酸依普罗沙坦。本申请发明人在实验中发现，将没有精制的依普罗沙坦制备成甲磺酸依普罗沙坦后，其中杂质通过重结晶的方法很难除去，且脱色困难。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种依普罗沙坦的精制方法，使得制备得到的依普罗沙坦粗品经一次精制后即可达到药用要求。

本发明采用的技术方案如下：一种依普罗沙坦的精制方法，是将依普罗沙坦粗品进行重结晶，所述重结晶溶剂为冰乙酸或通过先后加入冰乙酸与水进行重结晶。

本发明所说的“依普罗沙坦粗品”可以采用现有技术，如中国专利CN101215284公开的合成路线，以如下化合物A(2—正丁基—1—[(4—甲酯基苯基)亚甲基]—1H—咪唑—5—甲醛)和化合物B((2—噻吩基甲基)丙二酸单乙酯)及苯甲酸为原料，以甲苯为溶剂，加入哌啶，在70℃的温度下回流反应20小时，得到依普罗沙坦粗品，反应结构式如下：

所述的精制方法具体可为：将依普罗沙坦粗品加入到冰乙酸中，加热搅拌至溶清，再冷却析晶，过滤后干燥即得到精制的依普罗沙坦。或者也可以为：将依普罗沙坦加入到冰乙酸中，加热搅拌至溶清，冷却析晶后，再加入水使析晶更完全，过滤后干燥即得到精制的依普罗沙坦。

其中所述重结晶温度为30℃～118℃。

其中当所述的重结晶溶剂为冰乙酸，冰乙酸用量为2～20(mL/g)依普罗沙坦。

其中所述方法还可以通过先后加入冰乙酸与水进行重结晶，冰乙酸用量为依普罗沙坦质量的2～20倍(mL/g)，水的用量为依普罗沙坦质量的0.1～20倍(mL/g)。

优选的重结晶溶剂为冰乙酸。

推荐所述的重结晶步骤如下：将依普罗沙坦粗品加入到重结晶溶剂中，所述重结晶溶剂的体积用量为依普罗沙坦粗品质量的4倍(mL/g)，加热至80℃溶清，再冷却至15～20℃析晶，抽滤真空干燥后即得到产物依普罗沙坦。

本发明与现有技术相比的优点是：1、依普罗沙坦重结晶收率高达90％以上；2、依普罗沙坦粗品颜色除去明显，后续操作不用脱色操作即可得到类白色成品，解决了后续成品脱色的难题；3、精制效果明显，精制一次后杂质可低于0.1％，从而解决了成品中杂质难以精制的难题从而达到药用要求。

具体实施方式

下面以具体实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

制备例一依普罗沙坦粗品的制备

实施例中所用的依普罗沙坦粗品采用如下方法制备(参考CN101215284A)：

装有搅拌磁子、温度计及分水器的500mL三口瓶中加入15.0g(0.05mol)式化合物A(2—正丁基—1—[(4—甲酯基苯基)亚甲基]—1H—咪唑—5—甲醛)、34.3g(0.15mol)化合物B((2—噻吩基甲基)丙二酸单乙酯)、0.1g苯甲酸、及100mL甲苯，室温下磁力搅拌器上搅拌溶清，然后加入2.9g哌啶，抽真空至约0.075，加热回流分水，回流温度约70℃；回流约20小时后停止加热，冷却至室温。

移除真空，加入90mL水，滴加入氢氧化钠水液(12.0g氢氧化钠溶于44mL水中)，常压下加热回流约15小时。