[发明专利]一种双链聚乙二醇－胰岛素复合物及其制备方法

说明书

一、技术领域：

本发明涉及生物医药领域，特别是涉及糖尿病用胰岛素复合物，另外还提供其制备方法。

二、背景技术：

糖尿病是一种常见的多发性代谢疾病，国内外的发病率均呈上升趋势。据不完全统计，我国现有糖尿病患者3000万人以上，糖尿病的发病率高达3.2％。虽然许多疾病都能导致人死亡，但糖尿病是引起人死亡的第三位的主要原因。

发现胰岛素以前，许多不幸患上1型糖尿病的患者是非常悲惨的，绝大多数患者在早期就死于酮症酸中毒。1921年胰岛素被发现以后，糖尿病的治疗有了突破性的进展。近80多年来，胰岛素的发展从早期的动物胰岛素到人胰岛素，直到现在的胰岛素类似物拯救了无数糖尿病患者的生命。尤其是胰岛素类似物的发现和使用，堪称胰岛素治疗史上的一场新的革命。

动物胰岛素在胰岛素治疗中历时最久，发挥过重要的作用，做出了巨大的贡献。然而由于物种的不同，动物胰岛素在发挥降血糖的生理作用的同时，也出现了一些不良反应，如免疫原性反应。另外，动物胰岛素的作用也弱于人胰岛素。正是由于上述问题的存在，动物胰岛素需要向更安全可靠的人胰岛素转换。随着科技的进步，基因重组DNA技术以及相关提纯灭菌技术不断发展完善，最终获得了高纯度的、量上能够满足临床需要的大量人胰岛素。由于基因重组技术生物合成的人胰岛素结构与人体内胰岛素的结构完全相同，因而解决了免疫原性问题，使胰岛素的不良反应降到了最低。人胰岛素制剂包括常规胰岛素，鱼精蛋白胰岛素(NPH)，预混胰岛素(30R、50R等)等。目前，国内市场上有许多种人胰岛素，为临床糖尿病治疗制订合理的方案提供多种选择。

虽然人胰岛素的发展使得大量糖尿病患者可以得到及时合理的胰岛素治疗，然而这并没有解决胰岛素治疗中的所有问题。在常规治疗中，胰岛素需要注射到皮下才能发挥作用。常规胰岛素皮下注射后，由于吸收缓慢，血浆胰岛素的浓度在45～120分钟才达到峰值，因此需要餐前30分钟注射，以便模拟正常进餐后胰岛素的分泌模式。然而有研究显示，超过3/4的患者不能保证在餐前30分钟注射胰岛素，而是选择了餐前立刻注射，这就导致了餐后高血糖以及后延的高胰岛素血症，从而使病人在下餐前有可能发生低血糖。鱼精蛋白胰岛素注射后4～10小时达峰值，作用持续10～16小时，因此具有峰值但作用时间不能覆盖24小时，不能模拟生理的基础胰岛素分泌模式。上述问题的存在，使得胰岛素的治疗不能达到最佳的效果，时常会出现低血糖和血糖控制欠佳的情况。