[发明专利]抗滥用阿片样物质剂型

说明书

本申请是申请号为028097378的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及抗滥用阿片样物质组合物。

相关的技术背景

吗啡，一种阿片样物质，已经成为非常有效的镇痛化合物使用了许多年。而多年来人们也了解其成为滥用靶向的潜在性。吗啡和其他阿片样物质和衍生物在药物工业中用作麻醉性镇痛药、安眠药、镇静药、抗腹泻药和镇咳药。最经常地，将它们用作强效镇痛药。公知阿片样物质具有成瘾作用。尽管存在成瘾和滥用的潜在性，但阿片样物质由于其优异、有效的镇痛性质而被广泛使用。所述阿片样物质包括可待因、二氢可待因、氢可酮、二氢吗啡酮、羟甲左吗喃、度冷丁、丁丙诺啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲马多、埃托啡、二氢埃托啡、布托菲诺、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟氢吗啡酮，和丙氧芬。过去，阿片样物质的滥用一般局限于在非法实验室中制造的违法药品。药用阿片样物质的滥用相当有限。因此，过去药用阿片样物质的制造者的行为对阿片样物质的非法滥用很少或没有影响。

然而，目前趋势有所改变。药用阿片样物质的滥用已经增多。长效释放阿片样物质剂型的情况中尤为确凿。长效释放阿片样物质剂型减少给药次数。所以，各种片剂必须含有数片即时释放片剂中所含的阿片样物质的量。由此造成含有极大增加量的阿片样物质剂型的生产。一片长效释放片剂可以给潜在瘾君子提供比低剂量、即时释放剂型更多的阿片样物质。从控释片剂给瘾君子带来比从即时释放片剂那里更强或者更高的欣快感。由此使瘾君子更加希望获得这样的片剂。

以往对于口服给药的抗滥用阿片样物质组合物的尝试包括具有重要口服活性并且在注射给药时具有活性的阿片样物质，与口服不如注射有效的阿片样物质拮抗剂联合。这有助于预防滥用，包括粉碎和溶剂组合物随后注射。许多处方阿片样物质镇痛药物组合物是设计为口服给药的片剂。所以具有极低口服生物利用度的阿片样物质拮抗剂在以非肠道有效量口服摄取时没有作用。因此，当片剂按照意愿摄取时所述的拮抗剂没有作用，但如果片剂经非肠道滥用时却具有大大增强的作用。

所述的阿片样物质拮抗剂在直接进入血液时具有非常高的效应。所以，通过粉碎片剂、将其溶解，并且注射或吸入(鼻内给药)来滥用阿片样物质，将使拮抗剂产生其完全作用，尤其是阻断阿片样物质受体，阻止滥用者享受阿片样物质效果，并且诱发阿片样物质依赖性个体中的戒断。

此外，过去，片剂相对低剂量，并且含有比现在使用的长效释放片剂更低水平的阿片样物质，而且滥用者需要更多的片剂。所以，口服滥用较为困难且不常见。随着长效释放阿片样物质组合物的口服滥用的增多，应当开发使口服滥用更加困难、不为人希望且使滥用者憎恶的片剂。一篇描述解决阿片样物质控释的滥用问题的专利申请是Euroceltique，S.A.的PCT专利申请公报WO 01/58451。该公报讨论了具有可释放形式的阿片样物质激动剂，和在剂型完整给药时基本上不释放的螯合阿片样物质拮抗剂的耐损口服阿片样物质激动剂制剂。由该剂型在破损后释放出的阿片样物质拮抗剂的量与由完整剂型释放出的该拮抗剂的量的比例为4:1或更高。然而，这可能有助于阻止滥用者粉碎片剂，但仍然需要抗滥用阿片样物质制剂。本发明设计这样的片剂。

发明概述

本发明涉及在一片中含有阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的控释药物剂型。该拮抗剂同时为即时和控释形式。一部分的拮抗剂可以存在于激动剂的同一基质内和与激动剂分开的基质内。

本发明还涉及一种控释药物剂型，其中在一种基质内含有阿片样物质激动剂并且在独立于该阿片样物质激动剂基质的基质和片剂的包衣内含有阿片样物质拮抗剂。拮抗剂的单独基质允许非依赖性释放速率来获得阿片样物质激动剂和拮抗剂，而当所述片剂被摄取时包衣或即时释放层内的拮抗剂能够立刻释放一些拮抗剂。拮抗剂可以非常缓慢地释放，或者当经口服摄取片剂时可以部分含存，并且部分释放。粉碎判决造成阿片样物质拮抗剂的完全释放，防止或阻碍滥用。此外，由于不是所有的阿片样物质拮抗剂都被螯合，所以溶解该片剂也将释放出足够的阿片样物质拮抗剂来阻碍非肠道滥用。然而，正常给药应不释放足够拮抗剂来影响激动剂的整体性质。

优选实施方式的详述