[发明专利]具有磺酰胺甲酰哌嗪结构的DPP-IV抑制剂

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及具有磺酰胺甲酰哌嗪结构的DPP-IV抑制剂、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病及其并发症的药物中的应用。

2、背景技术

糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式。其中I型糖尿病多发生于青少年，其胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。II型糖尿病多见于30岁以后中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，病因主要是机体对胰岛素不敏感(即胰岛素抵抗)。I型和II型糖尿病均会由于糖代谢障碍导致并发症，如心血管疾病、脑血栓、糖尿病性肠病、白内障、感染等。

胰岛素是人体胰腺β细胞分泌的身体内惟一的降血糖激素。胰岛素抵抗是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，组织对胰岛素不敏感，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。

研究发现胰岛素抵抗普遍存在于II型糖尿病中，几乎占90％以上，可能是II型糖尿病的主要发病因素之一。因此，糖尿病的药物治疗应针对其病因，注重改善胰岛素抵抗，以及对胰腺β细胞功能的保护，必须选用能改善胰岛素抵抗的药物。这些药物主要是胰岛素增敏剂，使糖尿病患者得到及时有效及根本上的治疗，预防糖尿病慢性并发症的产生和发展。

有研究表明，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在血糖代谢中具有非常重要的作用，例如：(1)GLP-1增加胰岛素分泌；(2)刺激胰岛β-细胞增殖；(3)抑制胰高血糖素的分泌；(4)抑制消化器官分泌和能动性(特别是入动)；(5)抑制食欲。也就是说GLP-1能够抑制食物摄入，延迟其消化吸收过程，并能提高对食物中糖分的利用。

二肽酶-IV(DPP-IV)具有通过裂解端基二肽(His-Ala)而失活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，其生成物肽是GLP-1的受体拮抗剂，并完全降低GLP-1的活性。因此，抑制DPP-IV能增强GLP-1的活性，增加机体对自身胰岛素的敏感性，使糖尿病患者得到及时有效及根本上的治疗，预防糖尿病慢性并发症的产生和发展。

妥拉磺脲是第一代磺酰脲类促胰岛素分泌剂，可降低血糖、明显减少HbA_1c，但是有低血糖、过敏反应、体重增加、剂量相关性胃肠道反应的副作用。其结构式如下所示：

     妥拉磺脲

目前上市的DPP-IV的抑制剂是sitagliptin phosphate，有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。然而其疗效差，急需开发更多的DPP-IV的抑制剂的药物来满足临床用药。其结构式如下所示：

       sitagliptin

为了解决糖尿病人的痛苦，使其自身的胰岛素得以“复活”而充分发挥作用，使血糖能够重新被机体组织细胞所摄取和利用，使血糖下降，达到长期稳定和全面地控制血糖的目的，本发明人经过长期研究发明了本发明化合物。

3、发明内容

为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV的抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV的抑制剂。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：

其中：Ar代表被1～5个R²取代或未被取代的苯基，其中R²独立地选自：

(1)卤素原子，

(2)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷基，

(3)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷氧基，

(4)氰基，或

(5)羟基；

Ar¹代表被1～5个R³取代或未被取代的苯基，其中R³独立地选自：

(1)卤素原子，

(2)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷基，

(3)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷氧基，

(4)氰基，或

(5)羟基；