[发明专利]R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体制备方法，尤其涉及一种R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 的化学合成方法。

背景技术

R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成苯那普利(Benazepril)、依那普利(Enalapril)、 赖诺普利(Lisinopril)、西拉普利(Cilazapril)、培哚普利(Perindopril)、喹那普利 (Quinapril)、螺普利(Spirapril)和雷米普利(Ramipril)等众多血管紧张素转化酶 抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的关键手性中间体。由于R-2-羟基 -4-苯基丁酸乙酯在该类药物合成中的重要性，它的制备一直是国内外研究的热 点之一，吸引了许多的化学科技工作者对其制备方法进行广泛的研究，报道了 大量的制备方法。归纳起来，方法主要有生物法和化学法，它们都包括合成和 拆分两种途径【Tetrahedron，2000，56：6497-6499；Tetrahedron：Asymmetry，2001， 12：1583-1587；JP2000136163，2000；EP0759424，1997；WO8907147，1989】。 生物方法虽然光学收率较高，但有机溶剂和水的消耗量大，后处理复杂，生产 效率极低；而化学方法溶剂消耗少，全过程原子经济性较高，缺点是光学选择 性较差。上述这些合成工艺催化剂制备复杂，反应流程周期时间长，或有不少 实验过程涉及高温高压条件、低产率、低ee值、后处理复杂等种种问题。因而， 在温和的条件下，高效的解决2—氰基吡嗪的合成工艺是非常重要和迫切的。本 发明研究了以S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(可以根据文献Tetrahedron：Asymmetry， 2001，12：1583-1587，以S—苹果酸为手性源制备)为原料，应用Mitsunobu Reaction反应，成功的制备了R2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(ee值达到99％)。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 的化学合成方法。

光学纯R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法是：在有机溶剂中，在偶 氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应 1～10小时，随后过滤，滤液浓缩回收溶剂后重结晶得到R-酯化中间体；该中 间体在乙醇中用碳酸钾催化进行酯交换反应12～24小时，随后过滤，滤液用盐 酸中和，回收溶剂后用二氯乙烷萃取，有机相回收二氯乙烷后进行减压蒸馏， 获得高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基 苯甲酸的摩尔当量比例为1：1.0～1.5，偶氮二甲酸酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙 酯的摩尔当量比例为1.0～1.5：1，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔 当量比例为1.0～1.5：1，碳酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例为2.0～3.5：1。

所述的反应有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。

偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。

S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例优选为1：1.0～ 1.3，偶氮二甲酸酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例优选为1.0～1.3： 1，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例优选为1.0～1.3：1，碳 酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例优选为2.5～3.2：1。

本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：

1)反应条件温和；

2)反应工艺流程短；

3)反应产率和光学活性很高；

4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。

具体实施方法

本发明的反应方程式为

R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的分子式为：

R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的合成方法的具体反应步骤如下：