[发明专利]吡唑并[1,5－a]吲哚三氟甲磺酸盐－4－二甲氨基苄烯衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一系列DNA拓扑异构酶抑制剂的制备，具体涉及吡唑并[1，5-a]吲哚三氟甲磺酸盐-4-二甲氨基苄烯衍生物及其制备方法。

背景技术

DNA拓扑异构酶抑制剂已成为临床上极其重要的抗癌药物设计的靶点。拓扑异构酶分为两大类：拓扑异构酶I(topoisomerase I，TopoI)和拓扑异构酶II(topoisomerase II，Topo II)。Topo I催化DNA单链的断裂再连接反应：先切断双链DNA中的一条链，使链末端延螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，而后将切口结合；Topo II则同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口，然后断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态。

丝裂霉素C(Mitomycin C)属于DNA拓扑异构酶抑制剂中的一种，是从丛生链霉菌k中分离出来的，它在细胞内激活成还原型苯醌，随后转化成烷化剂，与DNA交联抑制DNA的合成。丝裂霉素C已经被应用于宫颈癌、大肠癌、直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌和肺癌的联合治疗。其结构式以及作用过程如下：

吡唑并[1，5-a]吲哚类化合物的骨架结构类似于丝裂霉素C(Mitomycin C)活性形式的骨架的结构，

丝裂霉素C骨架：4H-吡唑并[1，5-a]吲哚：

Hajime Katayama课题组最早报道了3-氧-3H-吡唑并[1，5-a]吲哚类化合物对癌细胞L1210，Hela，PC-1，KATOIII，LoVo，MCF-7的细胞毒性以及对鼠白血病细胞L1210的抗肿瘤活性，后来的研究进一步发现一些4H-吡唑并[1，5-a]吲哚类衍生物的三氟甲磺酸盐具有很强的抑制拓扑异构酶I和II的活性和很强的杀肿瘤细胞的活性，例如：

其中R²＝Ph时，R¹选自H、NMe₂或NO₂中的一种；R¹＝NMe₂时，R²＝Me或者R²＝CH＝CHPh；

以及

在上述研究的基础上，Katayama课题组进一步研究了在2位和4位连接有不同取代基的4H-吡唑并[1，5-a]吲哚衍生物的三氟甲磺酸盐的活性，例如：

观察发现，该课题组仅对在吡唑[1，5-a]吲哚环的2位和4位引入了少数几种取代基的活性研究结果进行了报道，不利于充分研究该类化合物的结构和效果之间的关系。

现有技术中，该类化合物的制备方法参见发表在日本化学与药学通报，2000，48(11)，1628-1633上的文章Anti-cancer Activities ofPyrazolo[1，5-a]indole Derivatives，其合成路线如下：

利用上述方法仅可以在吡唑环上引入R取代基，不利于充分研究该类化合物的结构和效果之间的关系。如何引入其它取代基，开发具有自主知识产权的该类化合物对我国的制药行业具有积极的意义。

发明内容

本发明的目的是弥补现有技术中的不足，提供新的吡唑并[1，5-a]吲哚三氟甲磺酸盐-4-二甲氨基苄烯衍生物，增加取代基的种类，改变分子的骨架结构，从而可以筛选出高活性的抗肿瘤药物。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种吡唑并[1，5-a]吲哚三氟甲磺酸盐-4-二甲氨基苄烯衍生物，其结构通式如下所示：

式中，R₁选自6-H、6-F、6-Cl或8-CH₃中的一种，n＝1、2或3。

上述技术方案中，在所述吡唑并[1，5-a]吲哚三氟甲磺酸盐-4-二甲氨基苄烯衍生物的吲哚环上引入了6-H、6-F、6-Cl或8-CH₃基团，在吡唑的C边并有环烷烃，由此获得了多种新结构的衍生物，所述4位、6位和8位的位置编号如下所示：

上述化合物可用于制备抗肿瘤药物，特别是用于制备抗白血病药物。

上述技术方案所述的吡唑并[1，5-a]吲哚三氟甲磺酸盐-4-二甲氨基苄烯衍生物的制备方法包括以下步骤：

(1)成盐反应：将吲哚并[1，2-a]吡唑化合物三氟甲磺酸甲酯以摩尔比1∶2～3的比例，于氮气保护下，室温下搅拌反应，获得吡唑并[1，5-a]吲哚三氟甲磺酸盐其反应过程表示如下：