[发明专利]杀菌剂中间体(E)-2-(2＇-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种式(I)中间体的制备方法，具体涉及一种在生产农用杀真菌药剂甲氧基丙烯酸酯类时，用作为化学中间体的化合物(E)-2-(2′-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法。

背景技术

甲氧基丙烯酸酯类是一种应用广泛的农用杀真菌药剂，例如专利CN1030749、CN1201657、CN1646472、WO90/07493、WO92/18494、EP-178826、EP-370629、EP-414153、EP-460575或WO94/08968中已知的化合物。生产该药剂时一般会采用(E)-2-(2′-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯作为中间体。专利WO95/25729教导了一种式(I)中间体的化合物(E)-2-(2′-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，该方法使用异苯并二氢吡喃酮为起始原料，异苯并二氢吡喃酮市场来源困难，价格昂贵，且所述的各步反应收率相对较低。

专利WO97/30020报导的方法是本发明步骤3)的产物，但其使用了相对较贵的N-甲基吡咯烷酮作溶剂和毒性较高、影响大气臭氧层的氯甲烷气体作甲基化试剂。

发明内容

针对现有方法的上述不足，本发明的目的是提供一种在杀真菌的甲氧基丙烯酸酯类衍生物的制备过程中所适用的中间体(E)-2-(2′-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法。本方法将排除使用较贵的溶剂和毒性较高、影响大气臭氧层的氯甲烷气体作甲基化试剂。

完成上述发明任务的方案是：制备式(I)化合物的方法，

其中X为卤族元素，优选X为溴和氯(特别是溴)，该方法包括以下步骤：

1).在催化剂存在下，使下式(II)的2-甲基苯乙酸与甲醇反应，其特征在于，甲醇用量是邻甲基苯乙酸的2.0～50mol，优选10～16.5mol；催化剂用量是邻甲基苯乙酸的0.0015～1.0mol，优选0.15～0.5mol；

所述的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸，优选硫酸；

2).在适当的碱的存在下，使步骤1)的产物与甲酸烷基酯反应，其特征在于，甲酸烷基酯的用量是步骤1)的邻甲基苯乙酸甲酯的1.0～10mol，优选2.0～4.0mol；碱的用量是步骤1)的邻甲基苯乙酸甲酯的1.0～2.0mol；

所述的适当的碱选自：氢化钠或甲醇钠；

所述的甲酸烷基酯选自：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙基酯、甲酸异丙基酯、甲酸正丁基酯或甲酸叔丁基酯，优选甲酸甲酯。

3).在适当的碱的存在下，使步骤2)的产物与甲基化试剂反应，其特征在于，甲基化试剂的用量是步骤2)的产物的1.0～3.0mol，优选2.0～2.5mol；碱的用量是步骤2)的产物的1.0～3.0mol，优选2.0～2.5mol；

所述的适当的碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钾；

所述的甲基化试剂选自：硫酸二甲酯、甲基碘或碳酸二甲酯，优选硫酸二甲酯；

4).在催化剂存在下，使步骤3)的产物与卤素反应，其特征在于，卤素的用量是步骤3)的产物的0.6～1.2mol，催化剂的用量是步骤3)的产物的0.001～0.005mol；并使如此得到得的产物在溶剂甲醇中重结晶得到纯品。

所述的催化剂选自：偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰；

溶剂选自：苯、四氯化碳或环己烷，优选苯。其特征在于，苯的用量是步骤3)的产物的3.5～5.0倍。

本发明提供的方法适于大规模工业生产，工艺中避免了使用较贵的溶剂和毒性较高、影响大气臭氧层的氯甲烷气体作甲基化试剂，符合环境保护的要求。

附图说明

图1为本发明方法的工艺流程图。

具体实施方式

下面的实施例说明了本发明。其中¹H-NMR谱是用CDCl₃溶剂记录。在下面的实验中所用的缩写如下：

NMR＝核磁共振    s＝单峰    d＝双峰    m＝多峰

MS＝质谱

MTBE＝甲基叔丁基醚

AIBN＝偶氮二异丁腈。

实施例1，农用杀菌剂化学中间体(E)-2-(2′-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，参照图1：

步骤1)

邻甲基苯乙酸甲酯的制备