[发明专利]用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及有机化学领域。具体而言，本发明涉及一种用高托品烷胺盐制备格拉司琼盐酸盐的新方法。

背景技术：

格拉司琼(Granisetron)的化学名为1-甲基-N-(内向-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-酰胺。格拉司琼及其盐是一种5-HT₃受体拮抗剂，直接作用于中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT₃受体，抑制恶心和呕吐的发生，对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。它由Smith-Kline Beecham公司研制，于1991年在南非上市。格拉司琼与其它5-HT₃受体拮抗体(如昂丹司琼)相比，具有受体选择性更高、止吐作用更强、剂量更少、疗效持久的优点，临床总有效率达96％。

盐酸格拉司琼的合成方法的报道有：Journal of MedicinalChemistry，33(7)，1924-9；1990、WO 95/23799、WO 97/30049、AT406770、WO 2003/080606、WO 2007/054764。一般地，先用靛红作原料通过开环、重氮化、氢化、甲基化制得1-甲基吲唑-3-羧酸，以柠檬酸作原料，经过氧化、曼尼奇反应、氢化得到3α-高托品烷胺；再用高托品烷胺与氯化后的1-甲基吲唑-3-羧酸反应制得格拉司琼。格拉司琼与盐酸反应得到格拉司琼盐酸盐。实验过程中发现，高托品烷胺化学性质活泼，久置后易因光照变黄，且易与空气中的二氧化碳和水反应成碳酸盐，影响下一步反应的进行，且高托品烷胺为液体，因此，不便于储存及运输。

发明内容：

本发明的目的是提供一种原料性能稳定、便于贮存和运输，工艺简单易行，产品纯度高的用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法。

本发明是这样实现的：

本发明用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法，包括如下步骤：

(1)将溶剂、氯化剂和1-甲基吲唑-3-羧酸放入容器中搅拌；

(2)在容器中加入催化剂，搅拌；

(3)蒸干溶剂，得固体粉末；

(4)在粉末中加入溶剂，缚酸剂和高托品烷胺盐，搅拌，溶液为黄色透明时，停止搅拌；

(5)用水和饱和碳酸氢钠液洗涤；

(6)加入无水碳酸钾，搅拌干燥，过滤，常压回收溶剂后，减压蒸尽溶剂；

(7)在残液中加入氯化氢的乙醇溶液调pH值至2-3；

(8)结晶，过滤得粗品；

(9)将粗品重结晶，得盐酸格拉司琼精品。

在步骤(1)中搅拌30分钟，在步骤(2)中搅拌3～5小时，在步骤(3)中蒸干温度为30～60℃，在步骤(4)中搅拌2～28小时。

缚酸剂与高托品烷胺盐的摩尔比为2～30，高托品烷胺盐与1-甲基吲唑-3-羧酸的摩尔比为0.5～5。

溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或二氯乙烷或四氢呋喃或乙酸乙酯或乙醚或二氧六环或上述物质的混合物。

氯化剂为氯化亚砜或二氯化砜或草酰氯或五氯化磷或三氯化磷。

缚酸剂为三甲胺或三乙胺或吡啶或叔胺或二甲胺或二乙胺。

所用的高托品烷胺盐包括高托品烷胺的二盐酸盐或硫酸盐或二硫酸氢盐或磷酸氢盐或二磷酸二氢盐或硝酸盐或二乙酸盐或二磷酸三高托品烷胺盐。

重结晶溶剂包括水或甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇或正丁醇。

以二氯甲烷作溶剂，以三乙胺作缚酸剂，以草酰氯作氯化剂，以N，N-二甲基甲酰胺作催化剂，在步骤(5)之后用饱和含食盐水洗涤。

久置后的高托品烷胺颜色发黄、且有碳酸盐析出，若不进行纯化会影响格拉司琼产品的色泽及纯度，若进行纯化会损失高托品烷胺且操作复杂。通过研究，我们发现高托品烷胺盐的化学性质稳定，久置无变化，用它进行盐酸格拉司琼的合成收率稳定，反应彻底，粗品纯度更高，通过重结晶可得到高纯度的盐酸格拉司琼。

本发明制备盐酸格拉司琼方法，与现有技术相比，用高托品烷胺盐代替高托品烷胺，排除了高托品烷胺久置后产生的杂质对反应的影响，由于高托品烷胺盐化学性质稳定且为固体，便于储存和运输，适合工业化生产。本发明所用高托品烷胺盐比高托品烷胺更稳定，并易于运输和储存，且易于得到更高纯度的格拉司琼。本发明所涉及的步骤操作方便，条件温和；用的试剂都为常用试剂、无害且价格较低。

具体实施方式：