[发明专利]中乌头碱酯化衍生物及其盐的合成与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及到中乌头碱酯化衍生物及其盐的合成方法及杀虫应用，属于杀虫药物合成技术领域。

(二)技术背景

中乌头碱是毛茛科乌头属植物乌头子根(中药附子)中提取分离得到的一种C-19型二萜生物碱，其结构式如图(I)所示。中药附子已有二千多年的药用历史，其功效主要有镇痛、强心、回阳救逆等，同时发现其具有良好的杀虫活性。随着绿色环保的植物源杀虫剂研究的兴起，乌头属类植物中生物碱的杀虫活性被越来越多的人发现和重视。

研究发现，附子及其二萜生物碱对多种农作物害虫具有较好的杀虫效果。丁伟等发现乌头的乙醇、乙醚提取物对粘虫具有一定的防效。杜晓英等发现乌头甲醇提取物对赤拟谷盗、家蝇具有一定的毒杀和趋避活性。余大刚还将乌头液作为配方之一申请了复配中草药农药的专利。高占林发现北乌头(Aconitum kusnezoffii)的丙酮浸液对禾谷缢管蚜、绣线菊蚜和菜缢管蚜具有较高的生物活性，对吡虫啉和氧化乐果均表现明显增效。陈立等研究发现，瓜叶乌头对小菜蛾和斜蚊夜蛾有明显杀虫活性。王海丽等发现露蕊乌头甲醇提取物对纹夜蛾的拒食活性约为72％。

二萜生物碱为附子的杀虫活性部位。马建列等发现附子浸渍液(主要成分为二萜生物碱)对桃蚜、菜青虫、卫矛尺蠖等害虫具有较好的防治效果。刘长仲等发现乌头生物碱对桃蚜具有较好的毒杀作用和防治效果。郝俊良等通过田间药效实验，结果显示0.15％乌头总碱作为杀虫剂对蚜虫和菜青虫等均有较高的杀伤力。蒋宏华等对0.15％的乌头碱乳油800倍液(浓度为1.9ppm)的田间药效试验表明，它与10％氯氰菊酪乳油2000倍液(浓度为50ppm)对菜青虫的防效相当。Jennings KR等发现甲基牛扁亭碱(Methyllycaconitine)具有较强的杀虫活性，它可与昆虫的胆碱受体高效结合。Ulubelen A等发现二萜生物碱对昆虫具有较强的驱避作用。西班牙的Reina M和Gonza′lez-Coloma A等在天然二萜生物碱的杀虫活性方面进行了较为详细的研究。他们将从乌头属(Aconitum)、翠雀属(Delphinium)和飞燕草属(Consolida)植物中分离得到的23种二萜生物碱(C₂₀)和44种降二萜生物碱(C₁₉)，对灰翅夜蛾(Spodoptera littoralis)和马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata)进行拒食和毒杀活性研究，结果表明不同结构的二萜生物碱对不同的昆虫表现出不同的杀虫活性，C₁₉降二萜生物碱比C₂₀二萜生物碱具有更强的活性，其中对马铃薯甲虫拒食活性最强的是diacetylcardiopetaline、18-hydroxy-14-O-methylgadesine和14-O-acetyldelectinine，对灰翅夜蛾拒食活性最强的是19-oxodihydroatisine(EC₅₀<0.2μg/cm²)，对马铃薯甲虫的毒杀活性最强的是乌头碱(aconitine)。

近年来，国内外对于二萜生物碱的杀虫活性研究多集中在对生物总碱粗体物和提取分离得到的天然二萜生物碱的杀虫活性的研究。对二萜生物碱进行结构修饰(或结构改造)研究虽已开展多年，但都主要针对其医药用途的活性为研究点，以改变其杀虫活性为目的的研究并未见报道。如四川大学华西药学院王锋鹏课题组对二萜生物碱的发现、结构改造及其抗肿瘤和镇痛等药理活性进行了较为深入的研究。其中，王建莉对高乌甲素和草乌甲素的N原子、C₈位和C₁₄位进行了结构修饰，探讨了C₁₉二萜生物碱结构修饰的化学反应方法和规律。西北师范大学高黎明等运用氧化剂KMnO₄对天然二萜生物碱talatisamine(它拉乌头胺)的结构进行改造，得到了内酰胺型、亚胺型和酰化型等4个非天然产物。中国药科大学药物化学研究室王如斌等对关付甲素酰化修饰后发现其乙酰化、丙酰化及邻氯苯甲酰化的关付甲素衍生物对乌头碱诱发的大鼠心律失常有明显的保护作用。