[发明专利]埃博霉素苷类化合物、其制备方法及作为细胞抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及埃博霉素苷，尤其是埃博霉素苷A(Epothilonoside A)，埃博霉素苷B(Epothilonoside B)，埃博霉素苷C(Epothilonoside C)，埃博霉素苷D(Epothilonoside D)和埃博霉素苷E(EpothilonosideE)，其制备方法以及作为细胞抑制剂在治疗组合物中的应用。 

背景技术

埃博霉素(Epothilone)是由微生物粘细菌产生的一种新型天然细胞毒化合物，是一类新的稳定微管的细胞毒活性成分(参见Gerth，K.等人，J.Antibiot.(抗生素杂志)49，第560-563页(1966))。它与对人类不同实体瘤细胞有明显抗肿瘤活性的紫杉醇在生物学上具有相似性，其以同样方式诱导微管蛋白多聚体形成超稳定态，阻碍有丝分裂，阻止肿瘤细胞繁殖。 

埃博霉素在来源、合成方法、亲水性、抗肿瘤活性和抗肿瘤谱等方面均优于紫杉醇类药物，与已经确立的治疗相比，尤其是在肿瘤对用紫杉醇治疗已经产生耐药性的情况下，埃博霉素，尤其是埃博霉素A且最优选埃博霉素B具有各种优势，是一类新型抗肿瘤药物，被认为是紫杉 醇的更新换代产品，是具有市场潜力的新型抗癌药物，其中埃博霉素B和A的化学结构如图所示。 

自1995年发现埃博霉素的抗癌活性后，其得到了包括化学、生物学、医药学等多方面的广泛而深入的研究，并取得了一定的成果。 

其中对埃博霉素A和B类似物的研究，无论是从天然来源方面还是从化学合成方面一直都没有停止过。CN03822662专利保护了埃博霉素的改进发酵和分离纯化方法，专利97199814.0中保护了埃博霉素C、D、E和F的结构、制备方法及其作用，随后30多个埃博霉素类似物也由两个粘细菌菌种Soraugium cellulosum，trains So ce90/B₂和So ce90/DB中分离得到。(Journal of Natural Products，2001，64(7)：847-856)。专利99807769.0，200380103451.8，02816441.5，03822561.1和99815116.5等中保护了埃博霉素多种类似物的结构及其制备方法和用途。 

经过检索发现，无论是发酵产生的还是经过化学合成方法得到的埃博霉素类似物均未包含有埃博霉素和糖相连后形成的埃博霉素苷类化合物。经活性测试，埃博霉素苷类化合物具有和埃博霉素B相当的抑制肿 瘤细胞的作用，同时这类化合物因为和糖基相连，亲水性要优于它们相对应的埃博霉素苷元。例如，实验表明，埃博霉素A在25℃水溶液中的溶解度为324mg/L，而埃博霉素苷A在25℃水溶液中的溶解度达到1329mg/L，这进一步说明埃博霉素苷类化合物比它们相对应的埃博霉素苷元具有更好的亲水性，而且水溶性好的埃博霉素苷类化合物有利于在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应。本发明主要是涉及由粘细菌发酵液中得到的一类新的埃博霉素苷及其它们的制备方法和用途。 

发明内容

本发明涉及下式表示的埃博霉素苷类化合物及其制备方法及作为细胞抑制剂的应用 

其中： 

R、R₄同时或其中之一为碳水化合物； 

R₁为氢、低级烷基或羟基； 

R₂、R₃为氢或低级烷基； 

且Z为O或-Z-为两个键接碳原子之间的键。 

其中： 

(1)R、R₄主要选自C4-C12的糖基，优选C5-C6的单糖基和C12的双糖基，更优选的C5的单糖基是阿拉伯糖基、木糖基、核糖基或者来苏糖基；C6的单糖基是葡糖基、果糖基、半乳糖基、鼠李糖基或者甘露糖基；C12的双糖基为蔗糖基、麦芽糖基或者乳糖基。最优选的C5的糖基为阿拉伯糖基，再优选D-构型的呋喃阿拉伯糖基。 

(2)R₁、R₂、R₃所优选的低级烷基为C1-C8的烷基，优选甲基和乙基。