[发明专利]用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法

说明书

本申请是申请号为02825882.7、申请日为2002年12月20日、发 明名称为“用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法”的中 国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于制备含有芳香受阻羟基药物的水溶性前体药 物的新方法。具体而言，本发明涉及一种用于制备含有受阻醇和酚的 药物，如喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷，维生素E和环孢菌素A的水 溶性膦酰氧基甲基醚的方法。

背景技术

药物向患者的成功送递对于疾病的治疗十分重要。然而，很多性 质已知的临床药物的使用会受到它们水溶性非常低的限制。由于水溶 性较低，必须将这些药物与助溶的药物载体，包括表面活性剂一起配 制。已经显示这些表面活性剂在人类中导致了严重的副作用，限制了 这些药物的临床安全性并因此限制了它们对严重疾病的治疗。

例如，喜树碱是一种从中国喜树，旱莲木(Camptotheca accuminata)的树皮中分离出来的天然产物。已经显示它在若干体内 动物模型，包括多数肿瘤类型，如肺、乳腺、卵巢、胰腺、结肠和胃 癌以及恶性黑色素瘤中具有较强的抗肿瘤活性。喜树碱的重要缺点在 于其非常有限的水溶性。进行生物学研究时，必需将该化合物溶解在 强有机溶剂(DMSO)中，或将药物在吐温80：盐水中配制成悬液，但 悬液对于人类疗法而言属于不良的药物制剂。近来，美国已经批准了 将2种具有中等水溶性的喜树碱类似物用于治疗晚期卵巢癌(盐酸拓 扑替康(Hycamtin))和结肠直肠癌(伊立替康(Camptosar))。

具有像喜树碱一样类似问题的其它药物是环孢菌素A(CsA)、 普鲁泊福、依托泊苷和维生素E(α-生育酚)。像喜树碱一样，CsA 在其结构内具有空间位阻醇，一种仲醇。CsA是在CremophorEL/乙 醇混合物中配制的。

空间位阻的、水溶性较差酚的例子是普鲁泊福，一种麻醉剂。静 脉内临床应用时，将普鲁泊福配制成o/w乳状液。普鲁泊福不仅水溶 性差，而且可引起注射部位的疼痛。这种疼痛必须用利多卡因缓解。 此外，因为普鲁泊福被配制成乳状液，因此很难且怀疑能否向该制剂 中加入其它药物并且该制剂的物理改变，如增加油滴大小，会导致肺 栓塞等。

美国专利US6,204,257描述了含有醇和酚的药物，如喜树碱和普 鲁泊福的水溶性形式。关于喜树碱，化合物是以游离酸及其药学上可 接受盐形式存在的喜树碱的膦酰氧基甲基醚。酸和盐的水溶性可帮助 制备药物制剂。

然而，在美国专利US6,204,257中描述的制备含有醇和酚药物的 水溶性形式的方法十分复杂，而且使用了昂贵且致癌的试剂。例如， O-膦酰氧基甲基普鲁泊福的合成需要6步，正如在下面的反应流程中 概括的那样。

因此，需要一种较简短而且不使用致癌或昂贵试剂的方法。

发明内容

本发明涉及制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物， 尤其是膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐的新方法。

本发明具体涉及制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步骤：

第一步

第二步

其中R-OH代表含醇或酚的药物，n代表整数1或2，R¹是H、 碱金属离子或药学上可接受的阳离子，并且R²是H、碱金属离子或药 学上可接受的阳离子。

在优选实施方案中，2，6-二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应，产生O- 氯甲基-二异丙基苯酚。

O-氯甲基-二异丙基苯酚与磷酸反应，产生膦酰基-O-甲基2，6-二 异丙基苯酚二钠盐。

本发明涉及一种制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生 物，尤其是膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐的新方法。这种膦 酰氧基甲基衍生物已经在美国专利US6,204,257中描述，该美国专利 申请全部引入此处作为参考。本发明的方法仅需2步，而且不需要现 有技术方法的致癌且昂贵的原料。此外，无需层析。该方法可产生高 达85％，通常约40-85％的产率。

这里所述的本发明涉及用于制备由通式I代表的含醇和酚药物的 水溶性膦酰氧基甲基衍生物的新方法：