[发明专利]一种4－甲基－3－氧代－N－苯基戊酰胺的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及医药中间体的制备，特别涉及一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰 胺的制备方法。

(二)背景技术

4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺是制备阿托伐他汀主环4-氟-α-(2-甲基 -1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺的关键中间体。

专利US5,097,04 5公开了4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成：以甲苯 为反应溶剂，乙二胺为催化剂，异丁酰乙酸甲酯与分批加入的苯胺反应，在反 应过程中不断加热回流蒸出反应生成的甲醇，反应结束后，先常压蒸馏出一部 分溶剂，降至室温85mmHg减压蒸馏回收溶剂达16h，冷却、加水提取有机层， 再加热、加水、20mmHg减压蒸馏回收溶剂，离心、环己烷漂洗，真空干燥得产 物。

研究US 5,097,045可以发现，为使生成的甲醇及时蒸出，过程中需不断 提高反应温度，而原材料和产物在长时间受热情况下会分解，致使产物中杂质 增多、质量差，含量为94-95％；收率低，只有70-80％；生产过程不稳定，成 本高；溶剂甲苯的回收过程复杂繁琐，且回收的甲苯需要重新蒸馏至优等品后 才能使用，而重新蒸馏时会留有大量高沸废液需要处理，这都不利于工业化操 作与生产，也带来了一定的环保压力。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，收 率高，产物杂质少，成本低，污染少且便于工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，即异丁酰乙酸甲酯和苯胺 进行酰胺化反应，后处理得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺；异丁酰乙酸甲酯与 苯胺的投料物质的量比为1∶0.5-10。

本发明省去了专门的溶剂，以加入的过量的反应原料为溶剂，同时过量的 原料还能促使反应向产物生成方向进行，反应过程中还可进一步将生成的甲醇 蒸馏出来，更有利于反应向生成产物的方向进行以提高收率，克服了仅靠高温 蒸馏出甲醇而带来的原料与反应产物分解等缺点，得到的产物杂质少、含量高。 同时异丁酰乙酸甲酯和苯胺易回收套用，克服了甲苯作为溶剂回收的诸多缺 点，缩短了反应时间。

较好的，从节约成本以及未反应完原料的回收成本方面，同时考虑最大限 度的提高收率，异丁酰乙酸甲酯与苯胺的物质的量比为1∶1.3-3。

酰胺化反应优选在有机胺催化剂的作用下进行，所述的有机胺催化剂优选 为乙二胺、三乙胺、二乙胺或4-二甲胺基吡啶，其中又以4-二甲胺基吡啶为 最佳。催化剂与异丁酰乙酸甲酯的物质的量比为0.005-20∶100。

反应温度为20-150℃，优选为80-120℃，兼顾酰胺化反应的进行以及甲 醇从反应系统中的蒸出。

酰胺化反应过程中常压回流或蒸馏出甲醇。

所述的后处理为反应结束后于20-150℃优选50-118℃真空减压蒸馏回收 苯胺，剩余物纯化结晶即得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。得到的4-甲基-3- 氧代-N-苯基戊酰胺含量在98％以上，收率不低于96％。

(四)具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于 此：

实施例1

向1000ml干燥洁净的四口瓶内投入苯胺380g后启动搅拌，再依次投入异 丁酰乙酸甲酯250g、4-二甲胺基吡啶(DMAP)0.25g，搅拌10分钟后缓慢加热 至内温80℃保温1小时，然后升温至120℃保温1小时，保温分馏反应生成的 甲醇。停止加热并自然降温至50℃左右再缓慢加热减压浓缩回收苯胺及未反应 完异丁酰乙酸甲酯，真空压力表显示表压为-0.097Mpa，至蒸馏顶温在40℃时 停止加热，蒸馏过程中用循环水降温回收苯胺；内温60℃时依次滴加石油醚 400g、200g水和25g盐酸(36wt％)混合液，降温至10℃，搅拌结晶2小时以 上，过滤折干得产物350g，HPLC分析含量98.4％，收率97.8％。

实施例2-6

苯胺的投料量分别改为209g、265g、530g、884g、1414g，其他同实施例1.

实施例7-9

催化剂分别采用乙二胺、三乙胺、二乙胺，其他同实施例1。

实施例10