[发明专利]R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过化学合成方法包括拆分方法得到单一光学构型的 R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)的方法，根据本发明的方法制备而获得的 式(I)化合物可用于多种手性药物的合成。

背景技术

随着药物合成技术的发展，越来越多的含手性原子的药物倾向于被 做成单一光学构型的药物，手性β-氨基苯基丁酸衍生物作为一种重要的 手性药物中间体，通过手性催化还原制备的方法常见诸报道；例如参考 文献：JACS.，1987，5856描述了以2，4，5-三氟苯乙酰乙酸乙酯为原料制 备上述目标物的方法，用手性还原催化剂Ru-(S)-BINAP还原，得到手 性的β-羟基-2，4，5-三氟苯丁酸乙酯，然后胺化得到R-β-氨基2，4，5-三氟 苯丁酸乙酯；参考文献：JACS.，1986，7117介绍了筛选不同的配体进 行手性氢化还原而得到手性的R-β-氨基苯丁酸衍生物的过程；PCT专 利说明书WO2004085661也详细的描述了R-β-氨基苯丁酸衍生物的合 成路线，该专利说明书公开了手性还原法制备上述手性中间体的方法， 用S-α-苯基甘氨酸酰胺和2，4，5-三氟苯乙酰乙酰胺类衍生物反应，生成 带手性配体的α，β-不饱和β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生物，然后用氧 化铂催化手性还原，最终得到手性的β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生 物；WO2005020920描述了用氯化环辛二烯合铑和叔丁基Josiphos催化 剂还原α，β-不饱和的β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生物来制备上述式 (I)所示的手性中间体的方法。

尽管手性还原法制备手性β-氨基苯基丁酸衍生物的文献报道很多， 但是手性还原法所得到的结果往往不能让人满意。首先是该方法使用的 手性还原催化剂价格往往比较昂贵，从而大幅度地提高了目标化合物 的制造成本。从实践上说，虽然均相催化有可能得到较高光学纯度的目 标物，但均相催化的催化剂回收困难，这往往导致合成目标化合物的成 本过高，使得合成路线失去工业化生产的价值。其次是手性还原反应 条件苛刻，手性还原催化剂本身不易制取，手性还原的工艺操作过程也 相对繁琐。三是由于手性还原催化剂的选择性往往偏低，产物的光学 纯度因此而不能令人满意，产物常常需经过多次重结晶的步骤才能达 到要求，很难实现工业化大生产。相比较而言，利用拆分剂拆分得到单 一光学构型目标物的方法便体现出它在上述各方面的优势。

就目前而言，用拆分剂拆分制备R-β-氨基苯丁酸衍生物，尚没有可 供参考的资料。鉴于R-β-氨基苯丁酸衍生物的药用价值，寻找有效的拆 分方法，通过拆分以高效率和高收率得到高光学纯度的上述R-构型的β- 氨基苯丁酸衍生物是十分必要的。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种如式 (I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法，

其中式(I)中，Ar为取代的或未取代的苯基，当Ar为取代的苯基 时，取代基是1-5个选自氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团；R₁是氢或者是含1-6个碳原子的低级烷基；R₂是氢或氨基保护基，包括烷 氧羰基和酰基；所述的烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰 基；所述的酰基选自甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲 酰基或苯乙酰基，

其特征在于该制备方法包括下列步骤：

(1)以所述的取代的或未取代的苯基乙酰乙酸酯作原料，与甲酸 铵反应生成亚胺后用还原剂还原得到相应的β-氨基苯丁酸酯混旋体；

(2)利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶，拆分 上述步骤所得的β-氨基苯丁酸酯混旋体，得到相应的手性β-氨基苯丁酸 酯和拆分剂所成的盐；

(3)游离水解上述步骤所得的手性的β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所 成的盐，或进行氨基保护得到如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基 苯丁酸衍生物。

在本发明的技术方案中，进一步包括将步骤(3)得到的式(I)所 示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物与盐酸反应生成盐酸盐。

本发明所要开公的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)的 制备方法，具有如下反应方案所示的反应过程：