[发明专利]R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的 制备方法，

其中式(I)中，Ar为取代的或未取代的苯基，当Ar为取代的苯 基时，取代基是1-5个氟原子；R₁是含1-6个碳原子的低级烷基；R₂是氢 或氨基保护基，选自烷氧羰基和酰基；所述的烷氧羰基选自甲氧羰基、 乙氧羰基或叔丁氧羰基；所述的酰基选自甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、 三氯乙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，

其特征在于该制备方法包括下列步骤：

(1)以相应的取代的或未取代的苯基乙酰乙酸酯作原料，与甲酸 铵反应生成亚胺后用还原剂还原得到相应的β-氨基苯丁酸酯混旋体；

(2)利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶，拆分 上述的β-氨基苯丁酸酯混旋体，得到相应的手性β-氨基苯丁酸酯和拆分 剂所成的盐；

(3)游离上述步骤所得到的手性的β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所成 的盐，任选进行氨基保护得到如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基 苯丁酸衍生物；

其中，步骤(2)中所述的手性拆分剂为双酰化取代的手性酒石酸， 该手性酒石酸选自二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、二对甲苯 甲酰-D-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸；

其中，步骤(2)中所述的醇类溶剂为碳原子数小于3的低级脂肪醇； 步骤(2)中所述的醇类水溶液为碳原子数小于3的低级脂肪醇的水溶液。

2.根据权利要求1所述的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的 制备方法，其特征在于式(I)中Ar为2，4，5-三氟苯基，R₁为乙基，R₂为氢原子。

3.式(I)所示手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的盐酸盐的 制备方法，其特征在于依权利要求1所述方法制备得到手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物，其与盐酸反应生成盐酸盐，其中R₂是氢。

4.根据权利要求1-2中任何一项所述的手性药物中间体R-β-氨基苯 丁酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)所用的还原剂为氰基硼 氢化钠。

5.根据权利要求1-2中任何一项所述的制备方法，其特征在于所述 的手性拆分剂选自二对甲苯甲酰-D-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸。

6.根据权利要求1-2中任何一项所述的制备方法，其特征在于所述 的手性拆分剂为联合使用的二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰 -D-酒石酸。

7.根据权利要求1-2中任何一项所述的手性药物中间体R-β-氨基 苯丁酸衍生物的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇。